PESCI - ALLERGIA AI PESCI - GENERALITA'

ALLERGIA AI PESCI - GENERALITA'

 

L’allergia al pesce ha avuto un ruolo primario nello studio delle reazioni avverse agli alimenti in quanto uno studio riguardante il pesce ha dimostrato per la prima volta la presenza di un fattore sierico correlato a questa allergia e che questo fattore (identificato poi nelle IgE) poteva essere passivamente trasferito in un soggetto normale. E’la cosiddetta prova di Prausnitz e Künstner (P-K test). Nel 1921 due medici tedeschi Otto Carl W. Prausnitz e Heinz Künstner, eseguirono il seguente esperimento:  24 ore dopo aver iniettato per via intradermica una piccola quantità di siero di Künstner, che era allergico al pesce, nella cute di Prausnitz , in quella stessa zona cutanea fu iniettato un estratto allergenico di pesce con comparsa entro pochi minuti di una reazione eritemato-pomfoide.

Il pesce rappresenta una risorsa nutrizionale di grande importanza in molte regioni della Terra ed inoltre fornisce un’ampia serie di derivati come quelli derivati direttamente dalla carne, come ad es. il surimi (che in giapponese significa "pesce tritato"), termine col quale viene indicato un prodotto composto da polpa di Teragra chalcogramma, un merluzzo chiamato Pollack d’Alaska,  confezionato di solito in cilindretti colorati arancioni e bianchi formati a vari strati di sfoglia di polpa di pesce arrotolata e tenuta insieme da addensanti di tipo alimentare), altri invece provengono dalle loro uova (ad es. caviale), o dalla loro pelle (es. gelatine), o dal loro  fegato (es. olio), e altri ancora.

Il pesce costituisce  una frequente causa di allergia alimentare.
Tale allergia può essere favorita dalle abitudini alimentari locali, come ad esempio nei paesi dove maggiore è il consumo di pesce, quali Giappone, Spagna, Paesi Scandinavi; o da un terreno atopico, che si accompagna spesso con un eczema atopico; oppure talora può comparire quando nel processo di differenziazione alimentare infantile si inizia l’ introduzione di pesce.
Il pesce nella maggior parte d’Europa rappresenta il terzo più frequente allergene dopo uovo e latte vaccino. 

In Italia uno studio sull’anafilassi nella popolazione pediatrica il pesce risultava al quarto posto dopo latte, uova e semi.

Molteplici sono le cause con cui si viene a contatto del pesce.
Questo contatto può essere anche involontario o misconosciuto in quanto il pesce rappresenta un ingrediente di numerose ricette: ad es. idrolisati di pesce sono spesso utilizzati sia a scopi nutrizionali sia a scopi gustativi.

Le reazioni allergiche alla ingestione del pesce sono numerose.
Si deve tener presente che alcune persone possono avere delle sensibilità abnormi, reagendo ad esposizioni estremamente piccole di proteine allergizzanti. Alcuni autori stimano nel 10% circa la parte degli allergici al pesce che manifestano reazioni anche ai soli vapori di cottura e / o al solo contatto cutaneo con il pesce.
Sono possibili anche patologie professionali da reazioni agli allergeni del pesce.

 

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MERLUZZO

 

Generalità sugli allergeni

La parvalbumina del merluzzo è stato uno dei primi allergeni ad essere stato purificato. Si è visto successivamente come le parvalbumine siano gli allergeni principali  dei pesci in generale (oltre il merluzzo, la carpa, il salmone, il tonno, la cernia, ed altri pesci ossei o teleostei)

Il contenuto di parvalbumina tuttavia è variabile da un pesce all’altro, più elevato verso la testa che non verso la coda, più elevato nella carne bianca che non nella carne rossa.

Anche l’omologia tra le parvalbumine tra loro comparabili (nella maggior parte dei pesci si tratta di beta-parvalbumine) non è così forte come ad es. quella tra le tropomiosine dei crostacei. Infatti ad esempio Gad c 1 e Gad m 1, pur provenendo da due specie vicine di merluzzo, hanno una identità solo del 65% circa.

I pesci cartilaginei (le razze, le torpedini, i trigoni, le aquile di mare, le mante, le chimere e gli squali ) possiedono un altro tipo di parvalbumine, le alfa-parvalbumine; queste evidenziano una moderata omologia con le beta-parvalbumine presenti nei pesci ossei, come  nel merluzzo, nella carpa, tonno, salmone, ecc. (ad es. 50-55% con Cyp c 1 la beta-parvalbumina della carpa). In generale questi pesci hanno una minore allergenicità.

Tutti questi aspetti potrebbero influenzare sulla reattività in vitro e sull’allergenicità dei vari pesci.
Comunque i pesci non contengono che una  sola tipologia di allergeni.
Al blot numerosi pazienti evidenziano una reattività multipla per le IgE, quindi con bande con peso molecolare superiore ai 12-13 kDa riferiti alle parvalbumine.
Si è dimostrata la presenza di una aldeide fosfato-deidrogenasi in vari pazienti, come pure una trioso fosfato isomerasi.
Si è dimostrata la reattività alle IgE solo per aldeide fosfato deidrogenasi nel merluzzo.
Recentemente sono state identificate e analizzate in una carpa (Megalobrama amblycehala), un pesce di acqua dolce molto consumato in Cina, una enolasi ed una creatinin chinasi, in 11 pazienti allergici. Non evidenziano alcuna reattività crociata con la parvalbumina. Potrebbero essere due nuovi allergeni.
Alcune bande potrebbero dipendere da dimeri, trimeri o tetrameri, evidenziati per la parvalbumina del merluzzo atlantico, oppure dalle manipolazioni cui vengono sottoposti le carni di questi pesci per la commercializzazione.

Anche il collagene è pure un  allergene presente nei pesci. Hamada riporta una IgE-reattività verso il collagene del tonno nei pazienti allergici al pesce.
Questo collagene è cross-reattivo con il collagene di altri pesci.
Tuttavia l’importanza del collagene nella allergia ai pesci è poco conosciuta.
Il collagene del pesce serve a preparare gelatine, le quali potrebbero evidenziare una qualche allergenicità.

 

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CARPA 


Polireattività o monoreattività : l’aiuto della diagnostica

In teoria un paziente allergico ad una specie di pesce reagisce (o è a rischio di reagire) ad altre specie di pesce per una reattività crociata tra gli allergeni principali dei pesci, le parvalbumine.
Nella realtà solamente la metà circa dei pazienti allergici ad un pesce sarebbero allergici ad un altro o ad altri pesci.
Sono pure documentati numerosi casi di una allergia singola verso una precisa specie di pesce. Si può pensare che queste allergie isolate rappresentino una suscettibilità specifica dei pazienti per quella o quell’altra proteina presente in quel tale pesce o in un altro.

Nella letteratura medica ci sono vari lavori che hanno studiato tale cross-reattività con riscontro di monoreattività e plurireattività.
L’analisi di questi lavori risulta complessa per la grande diversità di specie consumate, spesso a carattere regionale; per la grande eterogeneità dei metodi di diagnosi utilizzati, siano essi tests cutanei o tests in vitro.

Pertanto possiamo avere due situazioni
- un paziente allergico ad una precisa specie di pesce e non altri pesci
- un paziente allergico  ad un pesce che può avere una probabilità del 50% di essere allergico ad uno o ad altri pesci.

Nella prima situazione il comportamento è semplice e chiaro.
Nella seconda situazione non abbiamo in linea generale necessità di un test di provocazione orale in quanto  abbiamo a disposizione, dopo aver scartato una causa non allergica,  i tests cutanei  e la determinazione delle IgE specifiche che possono essere allargate a varie specie, fatto questo che confermerebbe o meno la multi reattività crociata.

Sia per i tests cutanei che per quelli in vitro si utilizzano prodotti crudi.
Con l’esecuzione di questi tests possiamo tuttavia  avere delle discordanze:
a. anche se la parvalbumina non viene distrutta dalla cottura, è possibile che il test cutaneo sia negativo in un soggetto che reagisce clinicamente allo stesso pesce quando è cotto;
b. è possibile una discordanza tra tests cutanei e tests in vitro per differenze tra gli estratti utilizzati dall’industria ottenuti con mezzi più o meno specifici.

Che ruolo dare agli allergeni ricombinanti nella allergia al pesce?
Due allergeni ricombinanti sono stati introdotti : dapprima è stata introdotta la beta-parvalbumina della carpa rCyp c 1 e poi quella di merluzzo rGad c 1. Altri ricombinanti hanno evidenziato la loro praticabilità.
Questi test apportano maggior vantaggi rispetto a quelli basati sugli estratti?
La risposta è piuttosto sfumata:
- rGad c 1 potrebbe esplorare una reattività un po’ diversa da quella del test F3 in immunoCAP (merluzzo), in quanto il primo è derivato dal Gadus callarias, mentre il CAP classico merluzzo proviene da un estratto di Gadus morhua.  Ora l’omologia tra le beta-parvalbumine delle 2 specie e, in modo inatteso, relativamente debole : 64-67% tra Gad c 1 e Gad m1 , a seconda delle isoforme di questi allergeni
- ugualmente rGad c 1 non si sovrappone a rCyp c 1 (identità sequenziale del 68%), e delle differenze sono chiaramente osservate a livello di 2 dei 3 epitopi tra questi due allergeni. Così nello stesso paziente un test negativo per uno dei due ricombinanti potrebbe, per assurdo,  essere positivo con l’altro;
- sembra poi che la reattività dei ricombinanti sia più o meno condizionata dalla mancanza del ligando naturale, il calcio, il quale resta presente quando l’allergene è ottenuto mediante singola purificazione a partire dal prodotto naturale
- mancano studi per stabilire con certezza  che rCyp c 1 o rGad c 1 hanno una buona pertinenza clinica: rCyp c 1 non è stato testato nei test cutanei e ha ricevuto una prova della sua allergenicità liberando istamina, e non è stato studiato che in un solo paziente.; rGad c 1 era positivo in un test cutaneo solo in 1 paziente su 10, contro 9/10 per l’allergene naturale nGad c 1.

In conclusione per il fatto della grande prevalenza delle reattività per le parvalbumine presso i pazienti allergici al pesce, il guadagno apportato per rCyp c 1 e/o rGad c 1 rimane probabilmente limitato, in comparazione con i tests in vitro basati su degli estratti globali dei pesci.
Ad es. elenchiamo tra i pesci presenti nel sistema immunoCAP Phadia oltre ai ricombinanti già citati

f313 = acciuga o alice (Anchovy)
f50 = sgombro giapponese (Chub mackerei)
f3 = merluzzo, baccalà, stoccafisso (Cod)
f264 = anguilla (Eel)
f410 = raccoglie varie specie di cernie (Grouper)
f307 = nasello (Hake)
f205 = aringa (Herring)
f206 = sgombro comune (Mackerel)
f41 = salmone (Salmo salar)
f308 = sardina (Sardine)
f337 = sogliola comune (Sole)
f312 = pesce spada (Swordfish)
f40 = tonno, tonno pinna gialla (Tuna/Yellow fin)


Nei casi di evidente dubbio e criticità clinica approfondire con test di provocazione orale semplice o in doppio cieco.

 

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Generalità sull’influenza del calore (cottura) e della digestione sui pesci

La cottura modifica il profilo proteico dei pesci: spesso compaiono delle bande di peso molecolare più elevate.

Le parvalbumine sono termostabili, anche in assenza del loro ligando naturale, il calcio. La loro allergenicità è a priori conservata, anche se comparazioni prima e dopo cottura con test di provocazione orale non state finora effettuate.
La cottura del pesce a 100°C è frequente, ma può raggiungere anche temperature più elevate.
Il destino della allergenicità dopo frittura non è stata molto studiata: Chatteriee osserva risultati variabili a seconda dei pazienti. In un altro lavoro la IgE-reattività non è stata modificata dopo frittura (né dopo ebollizione)

I processi di conservazione sembrano indurre delle modificazioni di epitopi e potrebbero portare ad una riduzione della IgE-reattività, almeno in vitro (vedi file sul tonno)

Il pesce viene generalmente affumicato a caldo. Le temperature sono tuttavia modeste (circa 70°C). L’evoluzione della allergenicità a causa della affumicatura,  della salatura e/o della essicazione sono state studiate sono in vitro: talvolta la parvalbumina al blot è aumentata, talvolta è diminuita, a seconda dei procedimenti e/o del tipo di  pesce.  Possono comparire delle bande di alto peso molecolare. Trasferire sul piano del rischio clinico queste modificazioni non è possibile.

E’ stato studiato la reattività alle IgE dopo che del pesce era stato marinato in un mezzo alcalino: questo pesce la cui carne viene fortemente trasformata e che corrisponde alla ricetta originale scandinava del “lutefisk” presentava una IgE-reattività in vitro nel complesso aumentata.

Si ritiene che la digestione non alteri  l’allergenicità delle parvalbumine, e quindi anche quella dei pesci. Le parvalbumine sono poi considerate come degli allergeni completi, capaci essi stessi di indurre la sintesi di IgE,  e ciò comporta la stabilità dell’allergia per i pesci.
Eppure un estratto crudo di merluzzo viene completamente degradato in meno di un minuto in digestione gastrica simulata in vitro a pH 1,25 Untersmayr ha dimostrato che il pH gioca un ruolo fondamentale sulla efficacia della digestione peptica delle parvalbumine: infatti  per indurre una positività ad un test di provocazione orale ad un pH di 3 sono necessarie  quantità da 10 a 30 volte di meno di parvalbumina rispetto ad un test di provocazione orale effettuato a pH di 2.
E’ evidente che le condizioni reali sono importanti da considerare e notoriamente la complessità del bolo alimentare rende più aleatorio che si possa ottenere un pH molto basso.
Untersmayr sottolinea infine il danno che rappresentano i farmaci  anti-H2 per i pazienti sensibilizzati al pesce, in quanto l’uso dell’antiacido incrementando il pH gastrico può indurre una digestione incompleta e in tal modo aumentare l’esposizione verso gli allergeni del pesce.

Inoltre proteine di merluzzo sono state svelate nel siero molto presto dopo l’ingestione  e ciò solleva l’ipotesi di una assorbimento pre-intestinale.

 

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TONNO 

 

Influenza sui pesci dei metodi di pesca, di conservazione e di trasformazione

Vari lavori hanno esaminato l’evoluzione delle proteine dei pesci nelle suddette situazioni
- l’enorme sovrappopolazione dei pesci in uno spazio ristretto prima della raccolta in acquacoltura  induce una modificazione del profilo proteico:
- una proteolisi delle miofibrille e della proteine della matrice ha luogo nel post-mortem; però i blots effettuati pre- e post- rigor mortis sembrano simili. La trasformazione naturale della carne del pesce potrebbe venir ricercata, come la gelificazione del pesce crudo nelle ricette della cucina asiatica (es. kameboko)
- la conservazione nel ghiaccio modifica la reattività delle IgE del merluzzo: quella della parvalbumina Gad c 1 diminuisce, ma globalmente la reattività delle IgE è aumentata
- il congelamento diminuisce la banda corrispondente all’aldeide-fosfato deidrogenasi nel merluzzo.  Nel corso di questa modalità di conservazione per un fenomeno di ossidazione lipidica può avvenire una carbonilazione delle proteine.  Questi studi sulla congelazione non stati studiati sul piano della reattività alle IgE.

L’industria agroalimentare ha cercato di utilizzare le rimanenze dei pesci fabbricando delle crocchette. La transglutaminasi microbica (mTG),  associata all’aggiunta di proteine della soia, sembra dare dei buoni risultati tecnologici.  Ma il risultato di questo trattamento dal punto di vista immunologico non è stato studiato. Ora la transglutaminasi, che è una sorta di colla biologica, crea un reticolo molto solido tra le proteine i cui legami sono assai resistenti alla digestione. Ugualmente se la mTG  non sembra possedere in sè una allergenicità, potrebbe essere giudizioso verificare  gli effetti sulla allergenicità dei prodotti sui quali viene fatto agire questo enzima.


Esiste una allergia crociata tra pesci e crostacei o molluschi?

 

Non è raro osservare una allergia al pesce che si accompagni a reazioni cliniche al contatto con crostacei e/o molluschi marini.  Il ruolo delle abitudini alimentari locali può spiegare in parte questa concomitanza.
Ma esiste un legame molecolare tra queste reazioni molecolari, legame che giustificherebbe l’evizione globale dei prodotti di mare?

Fino ad adesso non è stata dimostrata una reattività crociata tra allergeni dei pesci e allergeni dei crostacei o dei molluschi.  La distanza tassonomica  tra queste specie viventi sembra troppo grande per permettere una espressione di similitudine epitopica.  Così la tropomiosina del salmone non ha che il 54% di identità con quella del gamberetto  Pen a 1.

Così una allergia simultanea  a questi diversi prodotti del mare è piuttosto la risultante di un terreno atopico favorevole a della sensibilizzazione indipendenti e cumulate.

 

Le uova dei pesci

Sono consumate uova di vari pesci, le più famose provengono dallo storione (Acipenser sturio): il caviale. Il termine “caviale” è protetto e quindi non può essere utilizzato per le uova di altri pesci.
Sono stati riportati alcuni casi di allergia a queste uova: uova di salmone, di trota, di lavarello, di caviale beluga.

In generale tali allergie clinicamente sono limitate ad un solo tipo di uova, e non si accompagnano ad allergia agli stessi pesci.

Sono stati effettuati tests di reattività crociata. I risultati sono alquanto disparati sia tra uova diverse di pesci, sia tra di loro e gli estratti dei pesci. Il numero delle osservazioni  comunqne rimane assai scarso ed è quindi difficile fare delle conclusioni.
Non si può inoltre escludere la possibilità di una contaminazione delle uova da parte delle proteine del pesce.

Gli allergeni in causa nelle reazioni alle uova di pesce sembrano corrispondere a delle vitellogenine, proteine di peso molecolare elevato presenti nelle uova accanto ad altre proteine come le lipovitelline e fosvitine, che richiamano così anche le proteine del tuorlo d’uovo.
Gli autori che hanno testato la reattività crociata tra uova di pesce e tuorlo d’uovo hanno trovano risultati negativi.

 

Principali fonti documentali in Cultura Allergologica

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