ALIMENTI - UOVO DI GALLINA - ALLERGIA ALL'UOVO DI GALLINA

 

ALLERGIA ALL’UOVO DI GALLINA

 

UOVO – EGG - ŒUF

 

 

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E’ da sempre un alimento apprezzato e consumato fin dalla antichità. Si sono trovate uova conservate di circa un migliaio di anni fa.

L’uovo maggiormente utilizzato a scopi alimentari è quello di gallina, poi quello di animali da cortile come di faraona, di anatra e di oca. Alla sola dizione “uovo” ci si deve riferire secondo la legge a quello di gallina, altrimenti deve essere specificato la specie di provenienza.

 

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Mediamente un uovo pesa 60 grammi ed è costituito da 4 parti:

 - Il guscio è un involucro fragile e poroso che protegge l’uovo. Presenta numerosi piccolissimi orifizi che permettono il passaggio dell’aria, l’umidità e gli odori. Un guscio medio può avere 6.000-8.000 pori . Rappresenta una barriera contro i microbi.  Il suo peso varia dal 9 al 12 % del peso complessivo. E’ principalmente costituito da carbonato di calcio (94%) e di magnesio (1%), di fosfato di calcio (1%) e di materie organiche (4%).  Il colore del guscio dipende dalla razza della gallinae non ha effetti sul valore nutritivo o sul sapore. Lo spessore dipende da fattori ereditari e dall’alimentazione della gallina. In genere se la gallina depone molte uova gusci sono più sottili. 

 - La membrana del guscio è costituita da 2-3 sottili, fini strati di fibre proteiche che aderiscono strettamente alò guscio e fanno da barriera contro elementi sgraditi, come muffe e batteri. Ad un polo dell’uovo si trova la camera d’aria, non presente al momento della deposizione, che si forma quando l’uovo si raffredda e raffreddandosi l’uovo si contrae e al polo più arrotondato si forma una sacca di aria le cui dimensioni sono influenzare dal tempo e dalle condizioni di conservazione.

 - L’albume, chiamato normalmente il bianco dell’uovo, è costituito per l’87% di acqua e per il 12,5 % di albumina, e piccole quantità di grassi e sali minerali. L’albume costituisce i due terzi dell’uovo. Alle estremità del tuorlo (vedi figura) troviamo disposti filamenti di albumina opachi e ritorti chiamati calaze, con la funzione di ancora al centro lo stesso tuorlo. Quanto più l’albume è denso e fermo attorno al tuorlo, tanto più l’uovo è fresco. L’albume solidifica a 62-65 °C.

 - Il tuorlo è costituito da vari strati sovrapposti di una sostanza chiamata vitello, alternativamente giallo chiaro e giallo scuro. Il tuorlo è rivestito di una membrana trasparente protettiva (membrana vitellina). Il colore generale può essere più o meno scuro in base alla alimentazione della gallina: se mangia più frumento il colore sarà molto chiaro, se mangia più mais il colore sarà più intenso.  Il tuorlo contiene circa il 50% di acqua , il 16 % circa di proteine e circa il 305 di lipidi. Il tuorlo solidifica a 65-70°C.

 

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GLI ALLERGENI 

 

Il bianco d’uovo o l’albume dell’uovo rappresenta la sorgente  maggiore degli allergeni dell’uovo.

La nomenclatura di questi allergeni si riferisce alla denominazione latina Gallus domesticus , e come già detto vengono siglati come Gal (le prime tre lettere) d (prima lettera dell’aggettivo) e 1,2,3, 4  (in base all’ordine per la loro caratterizzazione).

Le molecole IgE reattive con il bianco d’uovo sono numerose, ma solo alcune sono ben definite.

 - Gal d 1 : ovomucoide, è una proteina glicosilata del P.M. di 28 kDa composta di 186 aminoacidi. La molecola possiede 9 ponti disolfuro e si suddivide facilmente in 3 dominî, che si pensa siano derivati da un processo di duplicazione genica, e precisamente attraverso due successivi processi di duplicazione. Le funzioni dell’ovomucoide non sono ancora del tutto chiare, e potrebbero essere un serbatoio di proteine per lo sviluppo embrionale,  un inibitore proteico capace di regolare l’attività delle proteinasi in particolari stadi dello sviluppo dell’embrione, e un  inibitore delle proteinasi deputato a proteggere l’embrione dalle proteinasi batteriche. Rappresenta, assieme alla conalbumina (od ovotransferrina), la maggiore proteina allergenica dell’uovo, anche se rappresenta solo il 10% delle proteine totali dell’albume mentre la Ovalbumina rappresenta più del 50%.

 - Gal d 2 : ovalbumina.  Alla elettroforesi si evidenziano tre bande di ovalbumina: quella defosforilata, quella monofosforilata e una terza difosforilata. L’ovoalbumina  può anche polimerizzarsi. E’ un inibitore della serin-proteasi, e fa parte della famiglia delle Serpine, ma non evidenzia tale attività. L’ovalbumina ha la capacità di attraversare la placenta nei neonati a termine e nei prematuri con modalità che dipendono dalla dose e dal peso molecolare. Ciò può rappresentare anche stimolo per una sensibilizzazione. Si è pure dimostrato il passaggio dell’ovalbumina nel latte materno con la possibilità di sensibilizzare e scatenare sintomi nel lattante.

 - Gal d 3 : ovotransferrina o conalbumina. E’ una glicoproteina di 66-78 kDa presente nell’albume, nel tuorlo e nel plasma (vedi tuorlo), sovrapponibili nella sequenza aminoacidica, leggermente diverse nella glicosilazione.  Si pensa che la sua funzione sia quella di trasportare il ferro, in quando si lega a 2 atomi di ferro, uno per ciascuno dei due domini di cui è composta, uniti tra loro da corta struttura.

 - Gal d 4 : lisozima, è una glicosil-idrolasi ad attività muramidasica e chitinasica, cioè agisce su polisaccaridi copolimeri dell’ N-acetil-glucosamina (NAG) e sull’acido N-acetil muramico(NAM) che rappresentano l’unità polisaccaridica strutturale di molti pareti batteriche, da qui la sua azione antibatterica. Inoltre rappresenta un nutrimento nelle prime fasi dell’embriogenesi. Viene molto utilizzato nella industria agro-alimentare, ad es. nei formaggi come antifermentativo. Non ha reattività crociata con il lisozima umano né con l’alfa-lattoalbumina del latte vaccino.  Questo lisozima può essere la causa di una allergia da farmaci, in presenza  o meno di allergia all’uovo già conosciuta.

 - Altre proteine di minor importanza : l’Ovoinibitore,  l’Ovoglicoproteina, l’Ovostatina, la Cistatina, e la Avidina (quest’ultima evidenzia una affinità di legame molto elevato con la biotina. Da qui l’effetto antimicrobico presente nel bianco d’uovo.  La IgE reattività è ancora da dimostrare).

Nonostante questa varietà, dal 60 all’80% degli allergici all’uovo reagiscono  a Gal d1, 2 e 3 . Il lisozima è molto meno positivo.

Si deve sottolineare un aspetto importante nella valutazione dei soggetti allergici al bianco d’uovo: molti studi pubblicati hanno utilizzato proteine d’uovo di origine commerciale, che non sono pure nel 100%: è quindi possibile che l’ovoalbumina possa essere stata contaminata dall’ovomucoide e a sua volta questo sia stato contaminato dal lisozima: alla fine i risultati  possono non essere particolarmente attendibili.

Il tuorlo o rosso d’uovo

Il tuorlo contiene delle livetine (VEDI anche ALLERGENI MOLECOLARI – ALBUMINE) che si presentano sotto forme variabili da 45 a 150 kDa e sono equivalenti all’albumina (alfa livetina = Gal d 5), all’alfa-2 macroglobulina (beta livetina) e alle gamma globuline (gamma livetine) che si sono trovate nel siero degli uccelli.

Queste livetine sono il supporto delle reazioni crociate della sindrome uovo-uccello. (vedi SINDROME UOVO-UCCELLI nella sezione CLINICA)

Contiene anche delle lipoproteine a bassa densità (LDL) che rappresentano circa il 60% delle proteine. Sono di origine epatica e sono divise nel tuorlo con la formazione di apovitelline, che  sono IgE reattive. Un allergene identificato nel 2010  chiamato Gal d 6 è  proprio una apovitellina del peso molecolare di 35 kDa. La sua allergenicità è debole. Non risente della cottura.

 

UOVO : STABILITA’ AL CALORE

L’ovalbumina e l’ovomucoide sono gli allergeni più studiati.  Alcuni risultati contrastanti di questi studi potrebbero dipendere da una contaminazione dei prodotti utilizzati.

La cottura consente di tollerare l’uovo in una elevata percentuale di casi ma, per non avere comunque delle reazioni cliniche, questa cottura deve essere completa.

Poiché la maggior parte dell’allergenicità dell’uovo risiede nel bianco d’uovo,  è possibile spiegare questa tolleranza con la sua coagulazione dovuta al calore: questo verosimilmente provoca una modificazione degli epitopi e/o una modificazione dei punti di proteolisi nel momento della digestione.

L’allergenicità della ovoalbumina è molto compromessa dalla cottura (90% in meno dopo 3 minuti a 100°C).  Come viene riscaldata, l’ovoalbumina forma degli aggregati e in questa coagulazione trattiene dei soluti: nel topo  ad es. perché il potere allergizzante sia completamente annullato si deve lavare a lungo il bianco d’uovo cotto. Questo fatto potrebbe essere evidente anche nell’esecuzione di TPO (Test di Provocazione Orale).

Altri allergeni resistono meglio al calore: il lisozima, la conalbumina e soprattutto l’ovomucoide: è  infatti quest’ultimo che è maggiormente positivo nei pazienti che non tollerano neppure l’uovo cotto.

Si deve sottolineare come anche altri fattori possono giocare nell’ovomucoide un ruolo sia sulla digeribilità e sull’effetto del calore. Infatti in alcuni studi si è evidenziato come l’ovomucoide cotto in presenza di farina di frumento (ma non di caseina) aveva una ridotta IgE reattività , e come la cottura diminuiva la IgE reattività delle proteine dell’uovo nelle torte e nelle paste, ma non nei prodotti senza farina (carne macinata o nella maionese, ecc.). Nello studio di Shin e al (2013) tale ridotta allergenicità dell’ovomucoide non dipendeva solo dalla miscelazione con farina di frumento, ma anche dal tempo di cottura: la riduzione dopo 30 minuti risultava più significativa rispetto a dopo 10 minuti, mentre la cottura del solo albume per 30 minuti  non evidenziava nessuna riduzione della stessa allergenicità.

Si deve annotare che l’ovomucoide resta solubile (e quindi estraibile) dopo cottura del bianco d’uovo.  In uno studio su 17 bambini con TPO positivo all’uovo cotto, soltanto uno aveva ancora un TPO positivo dopo eliminazione dell’ovomucoide dall’uovo cotto (per risciacquo prolungato). Quindi l’ovomucoide ha una reale importanza clinica.

Oltre al calore, anche lo stoccaggio porta ad una trasformazione della struttura terziaria dell’ovoalbumina: la S-ovoalbumina, che si forma poco a poco, si dimostra più stabile dell’ovoalbumina iniziale. Lo stoccaggio, compreso quello a +4°C, modifica un po’ i contenuti misurabili della ovomucoide (meno 40%  circa in sei settimane) o del lisozima (meno 25%).

Ciò non rende ovviamente le uova anallergiche.

Per quanto riguarda il tuorlo, uno studio trova una riduzione della IgE reattività della livetina dopo un riscaldamento a 90°C.

 

UOVO - RESISTENZA ALLA DIGESTIONE

L’ovoalbumina viene degradata nel 90% in 10 minuti a pH 1,2 e in 30 min a pH 2,0. Tuttavia sono presenti dei frammenti dopo 1 ora di digestione.

L’ovomucoide è anch’esso rapidamente degradato, e ugualmente si sono trovati frammenti IgE reattiviti.

Per il lisozima qualcuno ha riscontrato una resistenza a 1 ora; altri invece una digeribilità più facile.

La cottura aumenta la digeribilità dell’ovoalbumina ma non quella dell’ovomucoide.

 

UOVO E I PROCESSI TECNOLOGICI ALIMENTARI

Si è dimostrato una aumentata IgE reattività con il bianco d’uovo liofilizzato.

L’irradiazione gamma diminuirebbe l’ allergenicità dell’ovoalbumina e quella dell’ovomucoide.

Le alte pressioni non annullano la IgE reattività  dell’ovoalbumina.

La combinazione di tappe di riscaldamento e di idrolisi enzimatica tenderebbe ad abbassare di un fattore 100 la IgE reattività del bianco d’uovo.

 

UOVO E I SUO ALLERGENI NASCOSTI

L’uovo e i suoi componenti (es. lisozima) sono largamente utilizzati nella industria agroalimentare.

L’ovoalbumina è talora causa di reazioni allergiche inattese (ad es. con caramelle).

L’uovo si trova subito dopo il latte di mucca come causa di allarme alla FAAN ( Food Allergy and Anaphylaxis Network) negli USA: 26,7 % di dichiarazioni dalle industrie della presenza, per errore, di un ingrediente allergizzante in un alimento in produzione.

Il bianco d’uovo viene utilizzato come agente d’affinamento per chiarificare i vini rossi (< 10 g/hl). Si possono perciò in alcuni vini trovare tracce di bianco d’uovo e/o di lisozima, che ai test di provocazione orale in doppio cieco non hanno dato seguito a manifestazioni cliniche.

 

SINTOMATOLOGIA

Più di due terzi dei pazienti allergici all’uovo manifestano uno o diversi sintomi quali riacutizzazione di una dermatite atopica, rinite, orticaria, allergia da contatto, angioedema, asma, e anche l’anafilassi.

Come ricordato possono esistere almeno due forme cliniche di allergia all’albume d’uovo:

 - pazienti allergici all’albume dell’uovo crudo ma tollerano l’uovo se ben cotto

 - pazienti allergici sia all’uovo crudo che cotto in quanto sensibilizzati al Gal d 1 (ovomucoide)

Esistono anche delle forme ritardate con meccanismi IgE-dipendenti e non IgE-dipendenti: dermatite atopica, esofagite allergica a eosinofili, gastroenterite allergica a eosinofili, sindrome d’enterocolite da proteine alimentari

La sintomatologia allergica compare di norma dopo l’ingestione di prodotti contenenti proteine dell’uovo. Sono tuttavia possibili anche altre modalità come il semplice contatto della pelle o delle mucose con l’uovo o con la polvere d’uovo.

Anche l’inalazione di particelle allergeniche (bianco d’uovo sbattuto) possono provocare sintomi respiratori.

L’uovo può essere un allergene nascosto in preparazioni topiche medicinali o in prodotti cosmetici in specie per il trattamento della dermatite atopica.

All’uovo sono stati rapportati alcuni casi di anafilassi da esercizio fisico e dall’ingestione di cibo.

L’uomo può essere implicato nella sindrome allergica da bacio.

Sono state descritte allergie respiratorie professionali all’uovo negli addetti esposti all’uovo o alla polvere d’uovo nelle industrie alimentari, nei panifici o nelle pasticcerie. E’ stato anche dimostrato come alcuni di questi lavoratori dapprima sviluppano manifestazioni allergiche inalatorie da polvere di uovo e successivamente questa allergia respiratoria si accompagna anche a manifestazioni allergiche alla ingestione dell’uovo (egg-egg syndrome)

Gli allergici all’uovo possono sviluppare una allergia alimentare anche a uova di altri volatili come anatra, oca).

E’ stata descritta una anafilassi dopo ingestione di uova di quaglia senza che ci fosse una allergia all’uovo di pollo. (Vedi Eziologia/alimenti – uovo di quaglia)

 

DIAGNOSTICA

Dopo l’indagine clinico-anamnestica dell’evento della manifestazione allergica, sempre necessaria,  si può procedere  ai vari tests diagnostici quali prick test, dosaggio delle IgE specifiche, test di provocazione orale in stretta sorveglianza in ambito ospedaliero.

 

Le prove cutanee

La letteratura si è sbizzarrita a riportare studi designando varie soglie in mm della papula di risposta come valore di predittività sia utilizzando estratti commerciali, sia utilizzando l’albume d’uovo fresco.

Di certo non esiste alcuna correlazione tra l’entità, la dimensione del prick-test e la gravità dei sintomi dell’allergia all’uovo.

Inoltre la dimensione della risposta cutanea al test  varia con l’età, con l’orario di attuazione, con il distretto cutaneo utilizzato, con gli estratti utilizzati,  con il tipo di lancetta utilizzata. Sicché i valori predittivi positivi al 95% stabiliti nelle condizioni specifiche non possono essere estrapolate per una popolazione differente e con condizioni sperimentali differenti.

 

Le IgE specifiche

Un risultato al Rast verso il bianco d’uovo (in sigla f1) superiore o uguale a 7 kU/L viene associato ad una probabilità del 95% che ci sia una vera allergia all’uovo, e ciò renderebbe inutile effettuare il Test di Provocazione Orale (TPO).

Il dosaggio di queste IgE avrebbe anche un valore predittivo: valori di IgE verso f1  superiore a 50 kU/L sarebbero associati alla persistenza di questa allergia.

La determinazione di queste IgE verso l’albume nel tempo consente di accertare l’eventuale

acquisizione della tolleranza, quando cioè queste diminuiscono costantemente nei vari controlli.

Valori che diventano inferiori a 1,52 kU/L (da 25 a 36 mesi), inferiori a 1,35 kU/L (tra 37 e 48 mesi) e inferiori a 2,59 kU/L (tra 49 e 60 mesi)  sono correlati con la guarigione di questa allergia.

Anche una riduzione progressiva  delle IgE verso l’ovoalbumina e l’ovomucoide rappresenta è un indice di acquisizione di tolleranza all’uovo.)

 

Le IgE verso l’ovomucoide

Il dosaggio delle IgE verso l’ovomucoide rappresenta uno strumento per prevedere la tolleranza all’uovo.

Valori di IgE anti-ovomucoide superiori a 11 kU/L sono associati ad un alto rischio di reazioni sia all’uovo crudo che all’uovo cotto.

Ando e al. (2008) hanno correlato le reazioni al TPO in doppio cieco sia con uovo cotto che uovo crudo e le IgE verso l’ovomucoide: valori inferiori a 1,2 kU/L sono associati ad un debole rischio di reazione all’uovo cotto, anche se  il paziente reagisce all’uovo crudo.

Tuttavia bisogna che il bianco d’uovo sia ben cotto: in questo studio il tempo di cottura è stato di 60 minuti a 90°C.

 

Determinazione dei peptidi dell’uovo mediante microarray

Questa tecnica permette una serie di determinazioni in un piccolissimo campione ematico . Questa tecnica misura anche il rapporto IgG4 /IgE dell’ovoalbumina. La presenza di IgG4 specifiche sarebbe associata ad una evoluzione favorevole dell’allergia all’uovo. Questo rapporto potrebbe aiutare a identificare i bambini sensibilizzati capaci di consumare l’uovo.

Alessandri e al. (2011) hanno comparato la strategia classica del TPO all’uovo cotto e la ricerca di una IgE-reattività agli allergeni dell’albume mediante microarray:

 - gli autori hanno comparato da una parte i risultati del PT (Prick Test) all’uovo cotto e quelli delle IgE verso gli allergeni dell’uovo (Gal d 1, Gal d 2, Gal d 3, Gal d 5) e dall’altra parte i risultati del TPO all’uovo cotto e crudo:

 - il gruppo testato è stato diviso in tre gruppi in base al risultato del TPO: gruppo A (allergici) rappresentato da 19 pazienti con TPO positivo all’uovo cotto (considerando questo fatto come allergici sia al cotto che al crudo); gruppo PT (Parzialmente Tolleranti) composto da 14 pazienti che reagivano all’uovo crudo ma tolleravano l’uovo cotto; gruppo ST (Sensibilizzati, ma Tolleranti) composto da 34 soggetti che avevano TPO negativo sia all’uovo cotto che crudo. I sintomi del TPO erano più severi nel gruppo A (un caso di anafilassi e 7 crisi d’asma).

 - Tra i 47 pazienti negativi per il Gal d 1, 44 pazienti (pari al 94%) tolleravano il bianco d’uovo cotto. Al contrario 20 dei 21 pazienti positivi per Gal d 1, cioè il 95%, reagivano al bianco d’uovo crudo. Per comparazione  con il TPO all’uovo cotto, la performance del test ISAC microarray contro Gal d 1  evidenzia una sensibilità del 84% e una specificità del 90 %.

 

Atopy patch-tests

Nel corso della dermatite atopica è stato suggerito che il patch-test con l’uovo sbattuto potrebbe migliorare la evidenziazione dell’allergia all’uovo, divenendo superfluo il TPO se il patch test risultava positivo e le IgE specifiche verso l’uovo erano superiori a 17,5 kU/L.

In realtà il patch-test all’uovo è spesso responsabile di una orticaria da contatto senza valore diagnostico.

Le ultime raccomandazioni internazionali sull’allergia alimentare ricordano come il patch test non abbia alcun posto nella diagnostica delle manifestazioni IgE-mediate.

Nelle manifestazioni miste IgE  mediate e non IgE mediate (o non IgE mediate)  viene ricordato come  il patch test non sia stato validato  e che la sua utilità è incerta. Tuttavia è stato precisato come, se  combinato con altri tests, potrebbe essere di utilità nella diagnostica delle esofagite eosinofila.

 

Strategie combinate

L’associazione Prick-test e i dosaggi delle IgE potrebbe consentire di valutare la necessità di effettuare un TPO e quindi di fare una diagnosi di allergia alimentare all’uovo con certezza.

Nel corso di uno studio retrospettivo, un valore di IgE inferiore a 2,4 kU/L associato ad una dimensione  del Prick Test al bianco d’uovo uguale o inferiore a 3 mm era associato ad un TPO negativo nel 50% dei casi.

Nel corso di uno studio durato 2 anni e 5 mesi relativo a 157 bambini Dieguez  e al. (2009) hanno praticato Prick Test e dosaggio delle IgE verso il bianco d’uovo, il tuorlo, l’ovalbumina, l’ovomucoide e il lisozima.  La diagnosi di allergia alimentare all’uovo è stata confermata con un TPO in doppio cieco.

La migliore strategia diagnostica è stata  quella della combinazione di un Prick Test al bianco d’uovo superiore a 7 mm e un valore delle IgE al bianco d’uovo superiore a 1,3 kU/L. Il TPO risultava  inutile nel 90% dei pazienti che si situavano al di sotto di questi valori.

 

EVOLUZIONE

La prognosi dell’allergia alimentare all’uovo varia a seconda degli studi: può essere buona con circa il 50% dei pazienti allergici guariti ad una età media di 3 anni, e nel 66% all’età di 5 anni; oppure meno buona con percentuali di guarigione meno significative: 4% (a quattro anni), 12% (a sei anni), 37% ( a dieci anni) e 68% ( a 16 anni).

L’aumento delle IgE specifiche all’uovo viene associato alla presenza di altri sintomi di atopia (rinite, asma),  a nuove sensibilizzazioni e ad allergia ad altri alimenti.

La presenza di IgE specifiche per l’uovo a 12 mesi di vita può rappresentare un marcatore per una successiva sensibilizzazione ad aeroallergeni, ad asma,  rinite e di eczema atopico.

Quindi ogni bambino che ha una allergia all’uovo dovrebbe essere periodicamente valutato sul piano respiratorio.

 

PROTEINE DELL’UOVO

IN MEDICINALI E IN VACCINI

 

Medicinali 

Alcuni medicinali quali emulsioni lipidiche possono contenere derivati dell’uovo (es. Propofol anestetico, la cui preparazione commerciale viene fornita come un'emulsione uovo-lecitina;  e Intralipid (i cui principi attivi sono lipidi di soia e fosfolipi di tuorlo d’uovo)) come pure in prodotti farmaceutici che usano il lisozima.  Vi sono dei casi di anafilassi per questi prodotti.

Pertanto soggetti allergici all’uovo devono informarsi presso il proprio medico e/o farmacista della possibile presenza di queste proteine specialmente quando devono assumere un nuovo farmaco o vaccino.

Vaccini antimorbillo-parotite-rosolia e varicella (MPR/MPRV)

La produzione di questi vaccini prevede una fase di propagazione dei virus su fibroblasti di embrione di pollo in coltura, e pertanto la quantità eventualmente presente di proteine di uovo è trascurabile.

La vaccinazione antimorbillo-parotite-rosolia e varicella (MPR/MPRV) nei bambini allergici all'uovo è stato oggetto di tante discussioni, nonostante le raccomandazioni internazionali fossero diventate negli anni meno restrittive, individuando nei soli bambini con storia di pregressa anafilassi da ingestione di proteine dell'uovo i soggetti "a rischio" da vaccinare in ambiente protetto.

Dal 2010  a seguito del documento “Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni”, reperibile sul sito dell'Istituto Superiore della Sanità, non solo viene chiaramente esplicitato che i bambini allergici all'uovo debbano essere vaccinati con MPR, ma anche che la vaccinazione non richiede particolare prudenza nemmeno nei casi con pregressa anafilassi da ingestione di uovo, né deve essere preceduta da prick test per saggiare la sensibilità al vaccino. Questa stessa perentoria fermezza si ritrova nel Red Book  (documento ufficiale per le malattie infettive dell'American Academy of Pediatrics ) e anche in tutte le Società scientifiche allergologiche e pediatriche.
Le reazioni allergiche importanti in questi vaccini sono state riferite più alla presenza di gelatina, talora presente come stabilizzante, che non alla neomicina, la cui sensibilizzazione in età pediatrica è rara.

Vaccino antiinfluenzale.

La produzione di questi vaccini prevede una fase di propagazione del virus su uova embrionate di pollo e quindi sono presenti proteine dell’uovo (ovoalbumina) in quantità variabili anche di anno in anno. Ad es. nel 2010 la concentrazione media in ovoalbumina del vaccino contro l’influenza H1N1 è stata valutata in 21 ng/ml, vale a dire 1000 volte meno della soglia di 1,2 mg/ml al di sotto della quale una reazione sistemica seria è improbabile.

Infatti la soglia di tolleranza all’ovoalbumina sembra essere molto superiore a 1,2 mg/ml e le ultime raccomandazioni consigliano la vaccinazione anti-influenzale senza restrizioni negli allergici all’uovo, compresi anche quelli che hanno presentato una reazione anafilattica. (Kelso 2012).

Tuttavia propongo un diagramma di raccomandazioni da parte dell’Advisory Committee on Immunization Pratices (ACIP), nella stagione influenzale 2011-2012 e in successione il Protocollo operativo per la somministrazione del vaccino antiinfluenzale in soggetti con allergia alle uova da parte dell’Istituto Superiore di Sanità.

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Vaccino anti-amarillico  (contro la febbre gialla)

Anche in questo vaccino la produzione prevede la propagazione del virus su uova embrionate di pollo. In questo vaccino si riscontrano quantità non trascurabili di ovalbumina, dell’ordine di 15,6 mg/ml. Sono state riportate reazioni allergiche anche a questo vaccino.

Uno schema di vaccinazione frazionato potrebbe sere utilizzato in caso di positività al prick-test puro o di intradermoreazione al vaccino  1/100 .

 

TRATTAMENTO

I pazienti allergici all’uovo devono evitare l’uovo e tutti i prodotti che lo contengono (alimenti, cosmetici, farmaci).

La gestione viene adattata in base alla tolleranza del bambino.

Quelli che tollerano l’uovo cotto sono autorizzati a consumarne.

Importante che l’uovo sia ben cotto: 60 minuti a 90 °C o dieci minuti a 100°C , in quanto la cottura in sé diminuisce ma non elimina totalmente la capacità di Gal d 1 di fissarsi alle IgE specifiche. Infatti devono comunque evitare il bianco d’uovo crudo o insufficientemente cotto (maionese, salsa Mousseline, uova fritte,  mousse al cioccolato, ecc.)
L’ingestione d’uovo cotto nei bambini che lo tollerano faciliterebbe l’acquisizione della tolleranza all’uovo.

L’educazione del paziente e del suo entourage con l’auto di dietologo è indispensabile per:

- apprendere a leggere e decodificare le etichette dei prodotti

- comporre un adeguato menu adattato

- adattare le ricette

- riconoscere i primi sintomi di una reazione allergica

- somministrazione dei primi farmaci

L’uovo deve essere obbligatoriamente menzionato sulla lista degli ingredienti dei prodotti preconfezionati (allegato IIIa della nuova direttiva europea sull’etichettatura).

 

INDUZIONE DI TOLLERANZA ALL’UOVO

L’induzione della tolleranza all’uovo per via orale viene utilizzata da qualche anno nei pazienti con allergia alimentare persistente. Gli studi pubblicati si basano su un consumo giornaliero di quantità crescenti di uovo ma con protocolli assai diversi tra loro. 

Il primo studio è di Patriarca (2003) su 59 pazienti affetti da allergia alimentare, di cui 15 allergici all’uovo. Dopo un test di provocazione orale in doppio cieco per l’uovo, la desensibilizzazione veniva effettuata a domicilio con dell’uovo intero sbattuto. La prima dosa veniva preparata con 10 gocce di questo uovo sbattuto diluito in 100 ml di acqua: il paziente assumeva una goccia di questa preparazione, e si aumentava la dose ogni 3 giorni. Dopo un mese il paziente assumeva una goccia di uovo sbattuto non diluito e si arriva ad un uovo imntero nell’arco di 4 – 8 mesi.  La dose di mantenimento proposta allora era quella di un uovo intero almeno 2-3 volte alla settimana.  Dei 15 pazienti presenti nel protocollo, 2 pazienti si sono ritirati dallo studio, 11 su 13 sono arrivati alla ingestione di un uovo intero e 2  per l’insorgenza  di gravi effetti collaterali sono stati fermati.

Nel 2005 Rolinck-Werninghaus pubblicano una esperienza su 2 bambini allergici che sono stati desensibilizzati all’uovo mediante polvere di uovo liofilizzata ingerita a dosi crescenti nell’arco di 41-52 settimane: questi bambini tolleravano perfettamente mezzo uovo giornaliero nella fase di induzione , ma non lo tolleravano dopo periodo di dieta completamente priva di uovo. La conclusione è che l’induzione della tolleranza è efficace ma non porta alla guarigione dell’allergia, in quanto questa recidiva in mancanza di una assunzione regolare dell’alimento in causa.

Nel 2007 viene pubblicato lo studio di Buchanan e al. coinvolgente 7 bambini  allergici all’uovo, ma senza reazioni anafilattiche, con l’utilizzo di polvere d’uovo, della durata di 24 mesi,  e con una fase rapida iniziale (fase rush) attuata in ambito ospedaliero  raggiungendo una dose giornaliera di 300 mg di polvere di albume, con lo scopo di porre il soggetto  al riparo da accidentali reazioni da ingestione e quello di indurre la tolleranza all’uovo. I sette bambini sono riusciti a raggiungere questa dose  e nessun effetto secondario è stato evidenziato alla ingestione giornaliera di questa dose.  Dopo 24 mesi  4 bambini non era più positivi al TPO con l’uovo intero e gli altre 3 avevano un miglioramento della loro dose reattogena.

Gli stessi autori proseguendo nell’arruolamento di altri soggetti allergici, 2 soggetti su 21  non sono riusciti a raggiungere la dose di 300 mg di polvere d’uovo per la comparsa di importanti effetti collaterali.

Nel 2007 viene pubblicato un interessante lavoro di Staden e al. comprendente 47 bambini che avevano o una allergia al latte vaccino o una allergia all’uovo confermate da DBPCFC (double-blind, placebo-controlled food challenge). A questi bambini è stata assegnata in modo casuale (random) o una immunoterapia orale oppure una rigida dieta di eliminazione. L’immunoterapia orale ha utilizzato polvere d’uovo liofilizzato a dosi progressivamente crescenti fino a circa un mezzo uovo, quindi una fase di mantenimento della durata complessiva di 18-24 mesi con la ingestione quotidiana di un quarto di uovo, quindi due mesi di dieta di eliminazione e quindi ripetizione della  DBPCFC  (per confermare la persistenza della avvenuta tolleranza).

Questo studio  identifica quattro profili di risposta

 - i bambini guariti  (36%): quelli con test di provocazione orale negativo dopo i due mesi di dieta di eliminazione;

 - i bambini che per rimanere tolleranti hanno  necessità di una ingestione regolare dell’uovo (12%), altrimenti manifestano sintomi allergici dopo un periodo di eliminazione;

 - i bambini che rispondono parzialmente  (16%) in quanto la loro dose reattiva è migliorata, ma non tollerano le dosi più elevate previste nel programma di studio;

 - i bambini che non rispondono, in quanto sono stati bloccati già alle iniziali dosi iniziali di incremento dell’allergene per la comparsa di significativa sintomatologia allergica (36%).

Da sottolineare come 64% dei bambini del gruppo trattato con immunoterapia  possono ingerire o dell’uovo o hanno aumentato la loro dose di reazione  mettendoli quindi al riparo da gravi reazioni.

Nello stesso anno viene pubblicato anche lo studio di Morisset e al. comprendente 90 bambini allergici all’uovo, di età tra i 12 mesi e gli 8 anni, che non presentavano reazioni alla ingestione di una dose di 965 mg di albume crudo. Sono stati randomizzati in due gruppi: uno a dieta di eliminazione ed uno ad immunoterapia orale. Quest’ultima viene eseguita a domicilio con rosso d’uovo sodo, poi dell’albume e di rosso d’uovo sodo a dosi crescenti, quindi al secondo mese allargamento della dieta con l’ingestione di biscotti contenenti uova e  poi al terzo mese introduzione di alcuni prodotti di pasticceria da dessert. Dopo sei mesi il test di provocazione dimostra una allergia persistente in 48,6% dei pazienti che hanno effettuato una dieta di eliminazione contro il 30,6 % dei pazienti che hanno ricevuto l’immunoterapia orale.

Nel 2010 la pubblicazione di Itoh e al. Descrive l’efficacia di una immunoterapia orale in 6 pazienti con grave allergia all’uovo, mediante una rapida fase iniziale di induzione eseguita in ambito ospedaliero: questa fase consisteva nel somministrare un decimo della dose reattiva (determinata precedentemente per ciascuno con il TPO) da tre a cinque volte al giorno ad intervalli di mezzora  e aumentando progressivamente ogni giorno la dose fino a raggiungere 1000 mg di polvere di bianco d’uovo disidratato, equivalente a 8 grammi di bianco d’uovo crudo. La polvere d’uovo disidratata veniva somministrata aggiunta ad un cibo di gradimento al soggetto in esame  La fase rush è proseguita con 8 grammi di uovo cotto (uova strapazzate cotte a  70-82 °C per 10 secondi) e aumentando di una volta e mezza la dose giornaliera fino a raggiungere un uovo intero (60 grammi). I sei pazienti sono arrivati a questa dose in un intervallo di tempo variabile dai 9 ai 18 giorni, con effetti secondari moderati, e hanno proseguito la fase di mantenimento ingerendo un uovo cotto almeno due volte la settimana.

Il lavoro di Garcia-Radriguez  a al. (2011), che  comprende 23 pazienti di età tra i 5 e i 17 anni, allergici uovo, sottoposti ad un protocollo di immunoterapia orale rapida (vedi immagine sottostante),  si prefiggeva di indurre in cinque giorni la tolleranza ad un uovo cotto. I pazienti rimanevano in struttura ospedaliera per almeno 7 ore al giorno.

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La dose rappresentata da albume crudo pastorizzato veniva miscelata con un alimento ben tollerato e di gradimento dal  paziente. La pastorizzazione dell’albume avveniva a 57°C per 4,25 minuti allo scopo di ridurre l’eventuale contaminazione di microorganismi senza alterare le proteine presenti. I risultati sono stati questi: 20 pazienti (86,9%) raggiunsero la tolleranza di ingerire un intero uovo cotto, 14 di questi entro la schema dei 5 giorni. Un paziente abbandonò il protocollo e 2 pazienti non sopportando quello schema furono trattati con uno schema più lento. Le reazioni  allergiche sono state frequenti  ma in generale di entità modesta.

Nella fase di follow-up di almeno sei mesi tutti i pazienti hanno ben tollerato l’ingestione dell’uovo.

 

L’ultimo lavoro da segnalare è quello di Burks AW e al. (2012). E’ uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo composto di 55 bambini di età tra i 5 e gli 11 anni, con accertata allergia all’uovo: di questi 40 furono sottoposti a immunoterapia orale e 15 a placebo. L’immunoterapia in una prima fase, attuata in una struttura ospedaliera, consisteva nel raggiungere una dose massima tollerata  (fino a 50 mg) iniziando da 0,1 mg di polvere di albume crudo che veniva raddoppiata ogni mezzora.  La seconda fase attuata nella propria abitazione consisteva nell’aumentare la dose a 75 mg, quindi veniva aumentata del 25% della precedente fino a raggiungere in un periodo al massimo di 10 mesi i 2 grammi di polvere d’albume, considerata la dose di mantenimento che doveva essere protratta per almeno 2 mesi prima di effettuare il TPO  con una dose cumulativa di 5 grammi di polvere di albume al 10° mese per proseguirle poi con la stessa dose fino al 22 ° mese quando veniva effettuato un nuovo TPO con una dose cumulativa di 10 grammi di polvere d’albume.  I soggetti che avevano superato la TPO al 22° mese sospendevano  per almeno 4-6 settimane l’ingestione di qualsiasi quantità di uovo e al 24° mese venivano sottoposti ad un nuovo TPO con 10 grammi di polvere di albume seguita un’ora dopo dalla ingestione di uovo intero cotto. I bambini che superavano il TPO al 24° mese venivano posti ad una alimentazione di libera ingestione di uovo e rivalutati al 30° e al 36° mese per valutarne il mantenimento della tolleranza.

I risultati riferiti sono interessanti. Dopo 10 mesi di terapia nessuno dei bambini trattati con placebo superarono il TPO, mentre invece lo superarono il 55 % dei bambini con immunoterapia orale; al 22° mese il 75% dei bambini con immunoterapia superarono il TPO. Il TPO del 24° mese fu superato da 11 bambini dei 40 sottoposti a immunoterapia, pari al 28%, e  questi furono considerati  guariti: infatti al 30° e al 36° mese questi bambini mangiavano liberamente l’uovo

 

CONSIDERAZIONI. Questi studi evidenziano una grande variabilità dei protocolli sia per l’età dei pazienti inclusi sia per il tipo di alimento utilizzato (uovo cotto o crudo, polvere di bianco d’uovo o uovo intero liofilizzato) sia per la progressione delle dosi  e per la dose di mantenimento.

Inoltre i protocolli con fase rapida di induzione richiedono l’ospedalizzazione e quindi una struttura di personale e di mezzi che non tutti sono in grado di realizzare e quindi impossibile per una generalizzazione della induzione della tolleranza all’uovo.

Per questi motivi i risultati di tutti questi studi non permettono ancora di concludere sui vantaggi dell’ITO accelerato rispetto alla induzione progressiva della tolleranza orale.  Infatti le caratteristiche cliniche dei pazienti sono differenti: i lavori pubblicati hanno arruolato  pochi soggetti; la presentazione degli allergeni è variabile.

 

CONCLUSIONE

L’AA all’uovo rappresenta una delle allergie più frequenti del bambino.

In 10 anni si sono compiuti grandi progressi per la rilevazione e la caratterizzazione  degli allergeni dell’uovo.

Nello stesso tempo i dosaggi delle IgE si sono notevolmente perfezionati, permettendo di conoscere meglio i particolari fenotipi dell’AA all’uovo, e la possibilità degli allergici all’uovo crudo di tollerare l’uovo cotto.

Le novità terapeutiche riguardano le tecniche di induzione progressiva di tolleranza e di immunoterapia per via orale.

 

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