04G - LA SENSIBILIZZAZIONE - LE CITOCHINE - LA VIA DI SEGNALAZIONE JAK/STAT

La via di segnalazione JAK-STAT

I primi esperimenti nelle vie di segnalazione nelle citochine dimostrarono che una serie di fosforilazioni della tirosina proteica facevano seguito rapidamente alla interazione della citochina con un recettore che apparteneva alla Classe I o Classe II della famiglia dei recettori delle citochine.

Inizialmente questi risultati erano sconcertanti dato che i recettori della citochina erano carenti dei motivi di attivazione della immunotirosina (ITAMs: Immuno-Tyrosine Activation Motifs)  caratteristica dei recettori dei linfociti T e B.

Tuttavia studi degli eventi molecolari indotti dal legame dell’Interferon γ (IFN-γ) con il suo recettore facevano luce sulla modalità di trasduzione del segnale utilizzata per i membri di entrambe le famiglie dell’Ematopoietina e dell’Interferone.

In assenza di citochina, le sub-unità recettoriali sono associate l’una all’altra in modo generico a livello della membrana, e la regione citoplasmatica di ciascuna di queste sub-unità è associata in modo non covalente con delle tirosin-chinasi  inattive chiamate attualmente Janus Activated Kinases [JAKs : questo nome è dovuto alla presenza di due domini molto simili (bifronte)]. (Alcuni membri di questa famiglia di chinasi conservano il loro primo nome di Tyk (Tyrosin Kinase 2) , ma evidenziano proprietà strutturali e funzionali della famiglia JAK di chinasi)

Ci sono 4 JAK strutturalmente correlate: JAK1, JAK2, JAK 3 e Tyk2 : hanno un PM di 120-140 kDa. JAK1, JAK2 e Tyk2 sono espressi ubiquitariamente, mentre l’espressione di JAK3 è limitata alle cellule della linea mieloide e linfoide.

Nelle proteine JAK ci sono sette regioni omologhe chiamate Janus homology domains 1-7 (JH1-7) (vedi immagine sottostante), dei quali

CITOCH_-_jak_dominii_

- JH1 è il dominio fondamentale per l’attività enzimatica  di JAK 

JH2 è  un “dominio pseudochinasico” in quanto è  strutturalmente simile ad una tirosin-chinasi ed essenziale per la normale attività chinasica, ma privo di attività enzimatica

- JH3-JH4 sono domini che mostrano omologia con i domini Src-homolohy-2 (SH2)

- NH2 terminale con la parte finale JH4-JH7 di JAK viene chiamato dominio FERM (F per 4.1 proteina, E per ezrin, R per radixin e M per moesin) che media il legame col recettore trans-membrana e regola l’attività chinasica.

Il processo di trasduzione del segnale da parte dei recettori della Classe I e della Classe II delle citochine è stato dimostrato procedere secondo le seguenti tappe

CITOCH_-_via_jak-stat_cascata_

- il legame della citochina induce l’associazione delle due sub-unità recettoriali separate e l’attivazione delle JAKs associate al recettore

- le JAKs associate al recettore fosforilano specifiche tirosine nelle sub-unità recettoriali. 

- questi residui di tirosina fosforilata servono come sedi di attracco per fattori di trascrizione inattivi conosciuti come Signal Transducers and Activators of Transcription (STATs)

- le STATs inattive vengono fosforilate da JAK  e dalle chinasi Tyk

-  i fattori di trascrizione STAT fosforilati dimerizzano, legandosi l’uno all’altro per mezzo di interazioni SH2/fosfotirosina

- la fosforilazione dà poi luogo a modifiche conformazioni nel dimero STAT che evidenzia un segnale a localizzazione nucleare

- Il dimero STAT trasloca dentro al nucleo, dove inizia la trascrizione di specifici geni.


Attualmente  conosciamo sette proteine STAT (STAT 1-4, SA, SB, e 6).

STATs specifiche giocano ruoli essenziali nelle vie di segnalazione di un’ampia varietà di citochine.

Data la genericità di questa via di segnalazione tra le citochine di Classe I e Classe II come fa il sistema immune a indurre una specifica risposta per ogni citochina?

1. vi è una particolare specificità nel legame delle citochine con i propri recettori; 

2. particolari recettori delle citochine sono legati a specifici JAK-enzimi che a loro volta attivano fattori STAT di trascrizione unici;

3. l’attività transcrizionale degli STATs attivati è specifica in quanto un particolare STAT omo-dimero o etero-dimero potrà riconoscere solo alcune sequenze (motivi) e così potrà interagire sono con i promotori di alcuni geni;

4. da ultimo soltanto quei geni la cui espressione viene consentita da un particolare tipo di cellula potranno essere attivati entro quel tipo di cellula.

Ad es. regioni promotrici in alcuni tipi cellulari potrebbero essere catturate nell’emocromatina ed essere inaccessibili ai fattori di trascrizione. In tal modo l’IL-4 della Classe I delle citochine può indurre un set di geni nei T linfociti, un altro nei B linfociti e  ancora un terzo negli eosinofili.


Le vie JAK-STAT non sono uniche per il sistema immune. All’interno di diversi geni conosciuti essere regolati dalle proteine STAT dei mammiferi, ci sono quelli che codificano  fattori di sopravvivenza cellulare come i membri della famiglia Bcl-2; quelli che sono implicati nella proliferazione cellulare come cyclin D1 e myc, e quelli implicati nella angiogenesi o in metastasi come il fattore di accrescimento endoteliale vasale o VEGF (vascular endothelial growth factor).

Al termine della segnalazione citochinica, regolatori negativi delle vie STAT, quali proteine inibitrici di STAT attivate (PIAS : protein inhibitor of activated  STAT), soppressori della segnalazione di citochine (SOCS) e fosfatasi della tirosina proteica si crede siano responsabili dello spegnimento  del segnale JAK-STAT e del ritorno della cellula allo stato quiescente, come già accennato in lavoro precedente.