ALIMENTI - LATTE VACCINO - ALLERGIA AL LATTE VACCINO E AD ALTRI LATTI

ALLERGIA AL LATTE VACCINO E AD ALTRI LATTI

di Vasco Bordignon

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IL LATTE IN GENERALE (cenni) 

Per latte alimentare, dal punto di vista legale, si intende “il prodotto ottenuto dalla mungitura regolare, ininterrotta e completa di animali in buono stato di salute e di nutrizione” (RD 9/5/29 n.994 e succ. modifiche).
Come termine “latte” da solo si intende quello di vacca (Bos taurus); per latti di altra provenienza occorre indicare l’origine.
 Il latte è un liquido biologico opalescente, con un sapore dolciastro e odore delicato, che dal punto di vista chimico-fisico rappresenta una dispersione acquosa di varie sostanze che si trovano
-        in soluzione vera (lattosio, sali minerali, vitamine idrosolubili, ecc.)
-        in soluzione colloidale (proteine, fosfati, ecc.)
-        in emulsione (grassi, vitamine liposolubili)
-        in sospensione(cellule, microorganismo).
I vari costituenti nell’ambito della stessa specie, variano  quantitativamente in base alla razza, all’individuo, a fattori stagionali, al tipo di alimentazione, ecc.
Composizione media per 100 grammi di latte intero  (min. 3,5% di grassi):
acqua : 85,5 g
carboidrati: 4,5 g
proteine: 3,3 g
sali minerali:  fosforo 90 mg, calcio 120 mg, iodio 11 mcg, fluoruri  17 mcg.
  

ALLERGENI DEL LATTE VACCINO

Dal punto di vista allergologico ci interessano le proteine del latte, che comprendono
-        la caseina ≅ 80%
-        le proteine del siero ≅ 20 % che comprendono β-lattoglobulina, α-lattoalbumina, e altre proteine 
Come vedremo, gran parte delle allergie al latte vaccino è causata  dalla presenza di  immunoglobuline E in grado di legarsi ad alcuni antigeni scatenando una risposta immune.  In queste allergie cosiddette IgE-mediate, gli anticorpi circolanti riconoscono specifiche regioni molecolari sulla superficie dell’antigene  dette epitopi , i quali sono classificati in epitopi sequenziali  se corrispondono ad una specifica sequenza aminoacidica oppure in epitopi conformazionali se corrispondono a tratti di ripiegamento o di configurazione delle  loro catene proteiche. I vari allergeni sono chiamati secondo le regole della nomenclatura internazionale.

Ne descriviamo sommariamente le più importanti. 
LA CASEINA (Bos d 8)
La caseina non coagula al calore (occorrerebbero 20-60 minuti a 140°C), ma per leggera acidificazione o per azione di enzimi proteolitici (rennina o chimosina, pepsina).
Questo nome comprende una famiglia di proteine rappresentata da vari tipi: α, β, γ, κ, per ognuna di queste sono conosciute varianti genetiche.  Si trovano nel latte sotto forma di micelle, cioè complessi macromolecolari di circa 100 nanometri di diametro, inglobanti sali minerali quali fosfato di Ca, Mg e citrati. All’interno delle micelle la loro proporzione è relativamente costante con circa 37%, 37%, 13% e 13% rispettivamente. Il calcio micellare rappresenta circa 1/3 del totale. Questo spiega l’importanza del latte nel metabolismo fosfo-calcico e quindi nella crescita del lattante.  La loro struttura è del tutto peculiare in quanto non vi è una regolare struttura secondaria a causa dell’elevato numero di residui di prolina, e mancando di struttura terziaria la rende stabile al calore e, per i numerosi di residui idrofobici, la rende insolubile in acqua e suscettibile di attrazione con altre micelle.  La γ-caseina è rappresentata da segmenti C-terminali più o meno lunghi di β-caseina; la κ-caseina si differenzia dalle altre per essere l’unica glicosilata. Nonostante la scarsa omologia di sequenza tra le proteine delle frazioni caseiniche, si osserva frequentemente  una polisensibilizzazione alle caseine, quasi sempre alle α- (100%) e κ- caseina (91,7). 
LE PROTEINE DEL SIERO
La parte proteica che non sedimenta per centrifugazione o per  precipitazione acida o presamica viene definita come “ proteine del siero”, che sono finemente disperse e più stabili delle micelle di caseina. Le principali sono la β-lattoglobulina, la α-lattoalbumina, la siero albumina, la transferrina, e altre. 
α-LATTOALBUMINA (Bos d 4)
è un proteina del siero, prodotta dalle ghiandole mammaria, che fa parte della superfamiglia del lisozima.  Rappresenta solo il 3,4% delle proteine del latte vaccino.Come detto è importante nella sintesi del lattosio. Contiene 8 gruppi cisteinici, che formano internamente dei ponti disolfuro e 4 residui di triptofano. Contiene dei siti di legame ad alta affinità per il calcio, stabilizzando così la sua  struttura secondaria.  
β-LATTOGLOBULINA (Bos d 5)
La β-lattoglobulina rappresenta quasi la metà delle proteine del siero, fa parte della famiglia delle lipocaline ed è sintetizzata dalle ghiandole mammarie. La sua funzione è sconosciuta, tuttavia è coinvolta nel trasporto del retinolo. In condizioni fisiologiche la β-lattoglobulina esiste come miscela di forme monomeriche e dimeriche. Si ricorda che questa proteina non è presente nel latte di donna. 
SIERO ALBUMINA BOVINA o BSA  (Bos d 6)
Rappresenta la principale proteina del siero del latte. Si può legare ad acqua, acidi grassi, ormoni, bilirubina, farmaci, Ca2+ , K+ ,  e Na+. La sua principale funzione è quella di regolare la pressione osmotico-colloidale nel sangue. La proteina è strutturata in 3 domini omologhi (I a III)  e consiste di 9 anse unite da 17 ponti disolfurici.  La maggior parte di questi ponti disulfurici sono ben protetti all’interno del “core” proteico e non sono facilmente accessibili al solvente.
Questa proteina è implicata non solo nella allergia al latte, ma anche nelle reazioni allergiche alla carne di manzo. 
IMMUNOGLOBULINE (Bos d 7).
Queste immunoglobuline sono presenti, oltre che nel latte, nel sangue, nei tessuti, nei liquidi e nelle altre secrezioni. Le IgG bovine raramente causano sintomatologia clinica  nella allergia al latte vaccino. 
LATTOFERRINA
E’ una glicoproteina che lega il ferro e fa parte della famiglia della transferrina. E’ presente in concentrazioni molto basse nel latte vaccino. La lattoferrina umana e bovina hanno una elevata omologia di sequenza (69%) ed una struttura simile. La struttura tridimensionale presenta due lobi, ciascuno dei quali ha un sito ad alta affinità di legame con ikl ferro. E’ parzialmente stabile al calore e relativamente stabile alla degradazione enzimatica delle proteasi intestinali e rimane in parte immodificata durante la digestione.  La sua principale azione biologica è quella di agire come anti-ossidante  e  come  spazzino anti-radicali liberi (scavenger), promuovendo una protezione contro i radicali liberi Ha pure  proprietà antibatteriche.

DESTINO DEL LATTE

Può essere destinato al consumo diretto

- Può essere destinato alle industrie di trasformazione

 
A noi interessa in questo contesto la DESTINAZIONE  al CONSUMO DIRETTO : il latte si trova in commercio sotto forme raggruppabili in due categorie:

LATTI NATURALI  che comprendono latte crudo o latti cosiddetti “risanati” che hanno subito trattamenti necessari per garantirne la salubrità e la conservazione per un tempo più o meno lungo: latte intero pastorizzato, UHT, sterilizzato:

-LATTE CRUDO : si intende ”il prodotto ottenuto mediante secrezione della ghiandola mammaria di vacche, pecore, capre o bufale, non sottoposto a una temperatura > 40 °C né a un trattamento con effetto equivalente” (DPR54/97);

-LATTE INTERO PASTORIZZATO: latte che ha subito “un trattamento che comporti un’elevata temperatura per un breve periodo di tempo (almeno 71,7 °C per 15 secondi o qualsiasi altra combinazione equivalente ) o mediante un trattamento di pastorizzazione che impieghi diverse combinazioni di tempo e temperatura raggiungendo un effetto equivalente”. A questo deve seguire un rapido raffreddamento che porti il latte, nel più breve tempo possibile, ad una temperatura non superiore a 6 °C. E’ questo in pratica il latte che esce dalle Centrali del latte.

-LATTE UHT (=Ultra High Temperature) è ottenuto “mediante applicazione al latte crudo di un procedimento di riscaldamento continuo al almeno +135°C per non meno di un secondo in modo da inattivare i microrganismi e le spore, e confezionato in recipienti opachi o resi tali dall’imballaggio e asettici in modo tale che variazioni chimiche, fisiche e organolettiche siano ridotte al minimo”. (DPR 54/97).

-LATTE STERILIZZATO. La sterilizzazione classica consiste di portare il latte omogeneizzato e imbottigliato a circa 120°C per 15-20 minuti e successivamente raffreddarlo con immissione di acqua fredda nella stessa autoclave. Non ha molto commercio, in quanto viene preferito il latte UHT, il quale, anche se si conserva meno a lungo, risulta migliore dal punto di vista nutrizionale e organolettico.

-Altri latti risanati con altri metodi comprendono trattamenti con alte pressioni, con pasteurizzazione ad alta temperatura, con microfiltrazione, o con microfiltrazione e pastorizzazione.

LATTI MODIFICATI o SPECIALI che sono stati sottoposti a processi che conferiscono loro nuove caratteristiche fisico-chimiche, nutrizionali, organolettiche: latte scremato, latte concentrato, latte in polvere, latte aromatizzato, latte dietetico (delattosato, desodato, vitaminizzato, ecc.),  latti con fermenti lattici vivi aggiunti, latti fermentati. 

 
L’ALLERGIA AL LATTE VACCINO

Definizione e meccanismo

L’allergia al latte vaccino può essere definita come una reazione avversa, riproducibile, verso  una o più proteine ​​del latte (solitamente le  caseine o la β–lattoglobulina del siero di latte) mediata da uno o più meccanismi immunitari. Il meccanismo immunologico che sta alla base distingue l’allergia al latte vaccino da altre reazioni avverse al latte quale l’intolleranza al lattosio del latte vaccino. L’allergia al latte vaccino viene classificata dal sottostante meccanismo immunitario, dai tempi di presentazione e dal coinvolgimento di altri organi o apparati. 
Le reazioni più comuni sono quelle IgE-mediate che compaiono entro pochi minuti, la maggior parte entro un'ora, a seguito dell’ingestione di piccole quantità di latte vaccino. Le manifestazioni sono di varia gravità: da lievi sintomi nella maggioranza, a rare manifestazioni di tipo anafilattico; e coinvolgono la pelle, il tratto respiratorio, il tratto gastrointestinale e il sistema cardiovascolare. 
Le reazioni ritardate sono tipicamente non-IgE-mediate, anche se alcune reazioni derivano da una combinazione di risposte IgE-mediate e di risposte non-IgE-mediate, e si manifestano principalmente con reflusso gastro-esofageo, diarrea e costipazione e/o eczema . Queste manifestazioni normalmente si riscontrano diverse ore, fino anche a 72 ore,  dopo l'ingestione di grandi quantità di latte. 
Prevalenza*
Le stime di prevalenza sono variabili a seconda delle differenze delle metodologie di studio impiegate.
Nel latte vaccino queste variabili sono ancor più rilevanti in quanto l’allergia al latte vaccino si presenta con numerosi sintomi clinici, molti dei quali talora difficili da attribuire ad una reazione allergica, specie nei bambini. Inoltre nessun singolo test o combinazione di test è diagnostico e quindi il riconoscimento di un individuo allergico può avvenire in ritardo.
Comunque in una popolazione non selezionata la prevalenza dell’allergia al latte vaccino diagnosticata con test di provocazione orale varia tra il 1,8 % e il 7,5 % dei neonati nel primo anno di vita.
Lo studio di Venter C, e coll. (2006) utilizzando il test di provocazione orale con doppio cieco ha confermato una allergia al latte vaccino solo nell’ 1,0% della loro popolazione rispetto ad una stima di prevalenza del 2,3 % utilizzando un test di provocazione orale in  aperto.
In generale quindi si dovrebbe prevedere che tra il 1 % e il 2 % dei lattanti vi sia una allergia al latte vaccino.
*La prevalenza esprime il rapporto fra il numero di eventi rilevati in una popolazione in un definito momento (od in un breve arco temporale) e il numero degli individui della popolazione osservati nello stesso periodo.
 

STORIA NATURALE
 

L’allergia al latte vaccino di solito si sviluppa nelle fasi iniziali della vita, e quasi tutti i casi si evidenziano prima dei 12 mesi di età. La prognosi è favorevole, in quanto, nella maggior parte dei bambini colpiti,  questa allergia viene perduta durante l’infanzia.
Inizio
I sintomi di solito si sviluppano entro una settimana dall'introduzione di latte vaccino anche se sono stati segnalati casi iniziati settimane più tardi, fino a 24 e 36 settimane.
Nella maggior parte dei bambini il cibo scatenante è il latte vaccino come tale o come formula per lattanti o come un qualsiasi alimento a base di latte vaccino, anche se un piccolo numero di bambini reagisce alle proteine ​​del latte vaccino presenti nel latte materno, pur allattati   esclusivamente al seno .
Evoluzione
La storia naturale dell’allergia al latte vaccino è stata accuratamente valutata in una serie di studi. Bambini allergici al latte vaccino sono stati esposti al test di provocazione orale in aperto a intervalli regolari. La tolleranza veniva confermata da un test di provocazione orale negativo seguito da una regolare ingestione di appropriati quantitativi di latte vaccino a domicilio senza manifestare sintomi.
Tutti gli studi hanno dimostrato un esito favorevole per questa allergia, sebbene con risultati variabili, e quindi predire quando la tolleranza sarà acquisita  è ancora difficile.
Gli studi effettuati ancor prima del 2005 avevano dimostrato che allergia al latte vaccino aveva una buona prognosi con l’ 80-90 % di bambini tolleranti all’età scolastica, mentre studi effettuati successivamente sono stati meno ottimisti, probabilmente per differenze metodologiche.
Infatti mentre nei precedenti studi le prove di scatenamento venivano eseguite regolarmente in tutti i partecipanti, indipendentemente della concentrazione delle  IgE  specifiche (sIgE), negli ultimi studi si era atteso che ci fosse una riduzione del livello delle suddette IgE prima di effettuare le prove di provocazione, ritardando quindi il tempo di risoluzione. Inoltre in studi che hanno continuato a valutare questi bambini allergici con l'aumentare dell'età, l’acquisizione della tolleranza  è avvenuta nella adolescenza, contraddicendo la credenza popolare che fosse improbabile perdere questa allergia qualora questa si fosse protratta oltre l’età scolare. Questo indica che non vi è una età nella quale sia impossibile perdere l’allergia al latte vaccino.
Persistenza
In generale l’allergia non-IgE-mediata si risolve più rapidamente rispetto all'allergia IgE mediata.
I tratti clinici riportati che predicono la persistenza sono la comparsa con sintomi immediati, la coesistenza di altre allergie alimentari, più comunemente l’allergia all’uovo, la presenza di asma bronchiale e rinite allergica.  Anche la reattività alla prima prova di provocazione o alla prima esposizione con latte presente in prodotti da forno viene associata con la persistenza dell’allergia al latte fresco.
Marcatori di tolleranza
Molti ricercatori hanno dimostrato che i livelli di IgE , espressi sia come dimensione del pomfo del prick test ( SPT ) sia come concentrazione nel siero delle IgE specifiche ( sIgE), potrebbero essere utili  nel discriminare tra chi è rimasto ipersensibile e chi è diventato tollerante.
Vanto T. e coll. (2004), per esempio, ha dimostrato che le dimensioni del pomfo < 5 mm al momento della diagnosi identificavano esattamente l’83 % di chi aveva sviluppato tolleranza a 4 anni, mentre una dimensione ≥ 5 mm identificava esattamente il 74 % di chi manteneva l’allergia al latte di mucca.
Questi livelli di cut-off  tuttavia variano da uno studio all'altro, probabilmente per la diversa composizione dei gruppi studiati.
Lo studio di Garcia-Ara MC e coll. (2004) ha dimostrato che i livelli di sIgE predittivi di reattività clinica aumentavano con l'aumentare dell'età. Lo studio di Santos A e coll. (2010)  ha evidenziato come, indipendentemente da specifici livelli, i livelli di IgE massimi più elevati erano associati ad una scarsa probabilità di sviluppare tolleranza.
Shek  LP e coll. (2004) ha dimostrato che esiste una correlazione tra la quantità di riduzione dei livelli di sIgE verso il latte vaccino e la probabilità di sviluppare tolleranza, e che quanto  maggiore era la riduzione dei livelli di sIgE tanto maggiore era la probabilità di sviluppare tolleranza. Questi dati  possono essere di importanza pratica riducendo la necessità dei test di provocazione orale come guida alla reintroduzione di latte vaccino.
QUADRI CLINICI
I sintomi allergici che un bambino con allergia al latte vaccino presenta sono determinati dal meccanismo che sta alla base per quell’individuo.
Sintomi IgE-mediati a rapida insorgenza
Le reazioni a rapida insorgenza (IgE mediate) al latte vaccino colpiscono più comunemente la pelle, poi il tratto gastrointestinale e meno frequentemente il sistema respiratorio. Sintomi cardiovascolari sono raramente riportati. I sintomi possono variare in intensità: da lievi a gravi, talora con anafilassi potenzialmente fatale. Il loro esordio è in genere entro pochi minuti dall’esposizione.
L'anafilassi non è una caratteristica dell’allergia al latte di mucca non IgE mediata .
Sintomi prevalentemente ad esordio ritardato non- IgE- mediati.
L’allergia al latte vaccino non-IgE mediata ha caratteristiche notoriamente proteiformi e l'insorgenza è più frequentemente tardiva, di solito dopo diverse ore e, in alcuni casi, dopo diversi giorni dopo l'ingestione. Predominano i sintomi gastro-intestinali.
Nei bambini con questo tipo di allergia la diagnosi nella maggior parte dei casi proviene dalla constatazione di un miglioramento dello spettro sintomatologico a seguito della completa esclusione dalla alimentazione di qualsiasi quantità di latte vaccino o di qualsiasi alimento con la presenza di latte vaccino.
E ' importante – in questa diagnostica – sottolineare che i sintomi di questa forma allergica, tra i più comuni riscontrati nell’infanzia,  sono quasi sempre molteplici e che spesso le varie strategie terapeutiche non riescono a dare nessuna o scarsa  risposta.  La diagnosi poi è anche supportata da una storia personale e familiare di atopia. Altre caratteristiche come l'eczema sono spesso presenti . 

Sintomatologia principale

 Vomito / Rigurgito di latte
Nella prima infanzia il reflusso gastro-esofageo in una certa misura è universale. Il vomito o rigurgito di latte tende ad essere senza sforzo, non altera il lattante e la sofferenza di solito non è importante.
Questo non è il caso dei lattanti allergici al latte vaccino che hanno un vomito spesso fastidioso, spiacevole; sono soggetti piuttosto irritabili che si inarcano frequentemente gridando.  Caratteristiche importanti sono il rifiuto al cibo e l’avversione per le pappe. Questi lattanti di solito hanno avuto poca o nessuna risposta ai farmaci anti-reflusso standard. La combinazione di vomito, avversione al cibo e e scarso aumento di peso nei lattanti suggerisce che ci possa essere una  esofagite eosinofila. Il vomito può anche rappresentare un sintomo di una reazione immediata IgE mediata. In questa circostanza è spesso profusa, avviene entro pochi minuti dall’esposizione, e si accompagna ad altri sintomi acuti.
 Irritabilità
Nell’infanzia crisi di pianto o d’irritabilità sono frequenti e spesso indicate come " coliche ", pensando, senza però esserne certi, che il disturbo provenga effettivamente dal tratto gastrointestinale. 
 Disfagia
Una vera disfagia è inusuale in un normale reflusso gastro-esofageo ed è molto suggestiva di una esofagite eosinofila (EoE). Questa può essere diagnosticata solo riscontrando un numero significativo di eosinofili nelle biopsie della mucosa esofagea, con una soglia minima di 15 eosinofili per campo ad alta risoluzione (Merves J, e coll., 2014). Questo sintomo quindi necessita  sempre di una endoscopia.
Le proteine ​​del latte vaccino sono una delle principali cause alimentari di EoE , anche se altri alimenti possono esserne responsabili.  Si può stabilire se l’allergia al latte vaccino abbia un ruolo in questa situazione clinica escludendo dapprima il latte e poi reintroducendolo.
Diarrea
La diarrea negli allergici al latte vaccino si verifica per il mancato riassorbimento di acqua.  Di norma il lattante ha anche altre manifestazioni atopiche. Nella forma più comune non vi è alcuna prova che ci sia una vera enteropatia e il bambino è florido, con normali livelli di proteine sieriche.
Tuttavia, vi è una specifica entità di enteropatia del piccolo intestino (small bowel enteropathy) indotta dal latte vaccino con diarrea protratta con possibile riduzione della crescita e con  ipoalbuminemia . Queste caratteristiche suggeriscono l’esecuzione di una  biopsia dell'intestino tenue, che evidenzierà  cambiamenti della mucosa simili alla malattia celiaca con diversi gradi di atrofia dei villi e infiltrati infiammatori. Le cellule infiammatorie possono essere in prevalenza gli eosinofili  e, a seconda del sito e il grado di infiltrazione , possono dar luogo ad una definizione di gastroenterite eosinofila .
 Stitichezza
La stitichezza è un sintomo comune e il più delle volte si riferisce ad un  insufficiente apporto di liquidi con emissione di feci dure. Essa può tuttavia essere una manifestazione di allergia al latte vaccino, di tanto in tanto come unico sintomo, ma più spesso coesiste con altre condizioni allergiche .
I neonati e i bambini più piccoli possono avere difficoltà nella defecazione manifestando grandi sforzi, ma poi alla fine emettono feci morbide. Nei bambini più grandi in questa categoria si hanno prevalenti dolori addominali.
L’allergia al latte vaccino deve essere considerata in particolare quando vi sono altre condizioni allergiche come ad es. rinite, eczema o asma, che sono presenti in una elevata percentuale di questi bambini, e si è dimostrato che essi migliorano quando si escludono dalla loro  alimentazione le proteine del latte.
E’ stata dimostrata anche eosinofilia rettale; e ci sono prove che per il rilasciamento dello sfintere anale interno nel bambino allergico al latte vaccino sono necessarie aumentate pressioni rettali.
 Vomito e perdita di feci in neonati sofferenti
Nel periodo neonatale ci possono essere, se pur raramente, neonati con vomito, diarrea profusa ed evidente stato di acidosi e di shock. Questo evento tende a comparire tra uno e tre ore dopo l'ingestione di latte vaccino.  Sono stati implicati altri alimenti come la soia e riso.
La cosiddetta Food Protein Induced Enterocolitis Syndrome (FPIES) non è associata a febbre, e le colture fecali sono sempre negative, anche se la conta periferica dei globuli bianchi è alta.  Sintomi ricorrenti possono verificarsi dopo la reintroduzione della proteina alimentare incriminata. Le segnalazioni di questa sindrome in neonati allattati al seno o in bambini di oltre nove mesi di età sono rare.
 Feci sanguinolente in neonati sani
Vi è una entità ben riconosciuta di colite allergica distale in lattanti sani, allattati al seno che semplicemente presentano strie di sangue e muco in feci per altro normali. Questo quadro si risolve entro 48 ore dalla eliminazione proteine ​​del latte vaccino dalla dieta della madre.
 Eczema
Ci sono tre diversi modelli di reazioni cliniche agli alimenti nei bambini con eczema:
1 . Reazioni ad insorgenza immediata  (non eczematose . I sintomi clinici comprendono reazioni cutanee come eritema, prurito e orticaria , e/o sintomi non cutanei quali sintomi respiratori o gastrointestinali o addirittura anafilassi ;
2.  Reazioni eczematose isolate dopo ore o giorni ;
3 . Reazioni miste cioè una combinazione di reazioni eczematose sulla scia di pregressi sintomi acuti
 
Intolleranza al lattosio: sarà trattata a parte nella Sezione clinica

DIAGNOSTICA

Una diagnosi precoce e affidabile di allergia al latte vaccino è importante per iniziare la dieta appropriata qualora questa  allergia sia confermata o per evitare restrizioni dietetiche inutili dove questa non ci sia.
La diagnosi di allergia al latte vaccino è più facile quando vi è una relazione tra l'ingestione di latte vaccino e l’insorgenza di sintomi, e quando è possibile dimostrare che i sintomi sono la conseguenza di una reazione immunologica .
Allergia al latte vaccino IgE mediata
La diagnosi di allergia alimentare IgE mediata si basa sulla combinazione della storia e della valutazione clinica con le prove allergiche quali SPTs  (Skin Prick Tests) / o sIgE (specific IgE) e, se necessario,  il test di provocazione orale (TPO) .
I livelli di SPT e sIgE servono a rilevare la presenza di anticorpi sIgE ( cioè IgE legate ai tessuti e circolanti, rispettivamente), ma non sono in grado di distinguere tra la sola  sensibilizzazione e l’allergia clinica.
Una storia inequivocabile di sintomi allergici dopo l'esposizione al latte vaccino accoppiata ad una evidente sensibilizzazione tuttavia aiuta a essere vicini ad una diagnosi quasi certa . Tuttavia, se la storia è ambigua e i tests allergologici sono negativi, o se vi è un test positivo e una storia non convincente, allora un TPO  può risolvere questa incertezza diagnostica .
SPT e sIgE
I tests allergologici devono essere effettuati solo se vi è il sospetto clinico di allergia al latte vaccino in quanto hanno uno scarso valore predittivo come strumento di screening . Tradizionalmente, dopo aver raccolto una significativa storia clinica,  veniva usato come supporto alla diagnosi clinica  un cut-off per lo SPT di  ≥ 3 millimetri di pomfo più grande del controllo negativo o  per le sIgE  un valore di ≥ 0,35 kU/L.
Tuttavia, in bambini senza allergia clinica al latte vaccino, con storia clinica debole, si possono trovare  sia pomfi dello SPT tra il 3 -5 mm  sia bassi livelli di sIgE  (Celik-Bilgili S, e al, 2005).
Sono stati proposti cut off più elevati, associati ad una maggiore specificità e valore predittivo positivo ( PPV)  sebbene in bambini di età inferiore ai 2 anni pomfi più piccoli allo SPT e livelli più bassi di IgE specifiche siano stati più predittivi di allergia al latte rispetto a bambini più grandi.
Aumentare  le dimensioni del pomfo in SPT e la grandezza dei livelli sIgE non sembrano correlate ad un aumentata gravità clinica ma correlano con una maggiore probabilità di allergia clinica.
SPT (Skin Prick  Test)
I prick test sono stati utilizzati per decenni per dimostrare o escludere una sensibilizzazione ad allergeni, in quanto sono di facile esecuzione, poco costosi , ben tollerati ed i risultati immediatamente disponibili .
Utilizzando un TPO come standard di riferimento, vari studi hanno dimostrato che ad un valore allo SPT al di sopra di un certo diametro del pomfo invariabilmente si aveva una risposta positiva. Questi studi hanno tuttavia prodotto valori diversi a seconda dell’estratto utilizzato (commerciale vs latte fresco ), della sede di esecuzione del test (dorso vs avambraccio ), del tipo di popolazione studiata e della prevalenza della dermatite atopica nella popolazione in studio.  Comunque una dimensione del pomfo ≥ 5mm ( ≥ 2mm in un bambino ≤ 2 anni) è associata ad  una maggiore specificità.
È stato suggerito che dimensioni del pomfo ≥ 8mm ( ≥ di 6 mm in bambini < 2 anni) sono 100 % specifici  per un TPO positivo e che in questi casi non vi è alcuna necessità di effettuare il TPO per confermare la diagnosi.
SPTs  con latte vaccino fresco ha dato risultati con diametri non significativamente più grandi rispetto a quelli con estratti commerciali.
I risultati del test cutaneo negativi sono utili per confermare l'assenza di reazioni IgE mediate, con valori predittivi negativi superiore al 95 % .
IgE specifiche (sIgE)
Le IgE specifiche per latte vaccino possono essere misurate mediante tests  in vitro standardizzati che forniscono una misurazione quantitativa.  Ad un cut-off di 0,35 kU/L,  il significato specifico delle sIgE verso il latte vaccino è simile a quello di un SPT positivo (diametro pomfo ≥ 3 mm) , con una buona sensibilità, ma una scarsa specificità.
Esiste una stretta correlazione tra livelli crescenti di sIgE verso il latte vaccino e la probabilità di reattività clinica al latte vaccino, anche se molte persone con test positivi per le  IgE specifiche per il latte vaccino mancano di reattività clinica. Una serie di studi hanno proposto un intervallo di valori di cut- off predittivi per la diagnosi di allergia al latte vaccino. Tuttavia gli studi dimostrano che, sebbene ci sia una relazione tra i livelli sierici di sIgE e i risultati dei TPO, vi è scarso accordo tra i livelli cut-off  individuati in diversi centri e ciò viene collegato alla variabilità delle popolazioni studiate. Valori predittivi di cut-off  sono stati trovati essere più bassi nei bambini più piccoli, e  che  aumentavano con l'età. E’ comunque difficile suggerire dei  cut-off standardizzati per le IgE specifiche per il latte vaccino al di sopra dei quali non sarebbe necessario un TPO.
Ogni caso dovrà, pertanto, essere giudicato per se stesso.
La misurazione di IgE sieriche per il latte vaccino,  in assenza di una storia di ingestione latte di mucca, viene scoraggiato, in quanto in questa circostanza, il test avrebbe scarsa sensibilità e basso valore predittivo negativo; una TPO potrebbe essere necessaria se il livello sIgE è positivo ma basso.
Test di provocazione orale (TPO)
Le recenti  linee guida Dracma evidenziano che i TPO possono essere considerati anche nella fase iniziale di diagnosi: nella pratica, però,  i TPO  sono raramente necessari per fare la diagnosi di allergia al latte vaccino.
Il test di provocazione orale in doppio cieco controllato con placebo (DBPCFC = Double Blind Placebo Controlled Food Challenge) costituisce lo standard di riferimento per la diagnosi di allergia alimentare, ma è lungo e costoso e quindi generalmente limitato alla  ricerca.]
Il TPO in aperto può essere usato per confermare sia le  reazioni IgE che  reazioni non-IgE mediate verso il latte  vaccino (seguendo una dieta di eliminazione ), e di solito è adeguato per scopi clinici.
Un test in cieco può tuttavia essere necessario quando i sintomi sono atipici o soggettivi .
Il test di provocazione orale nell’allergia al latte di mucca utilizza sia latte da prodotti da forno che latte fresco.
Poiché il latte da prodotti da forno è meno allergenico, potrebbe essere utilizzato inizialmente  in un contesto dove non si attende un test di provocazione positivo, in quanto le reazioni sono meno probabili che siano gravi. Inoltre, poiché gli individui allergici al latte vaccino  sviluppano tolleranza al latte da prodotti da forno prima del latte fresco, utilizzando questo metodo si possono identificare  in precedenza le persone in via di sviluppo di tolleranza.
Diagnosi molecolare
Le prove allergiche attuali dosano tutte le IgE specifiche per allergeni grezzi e quindi consentono solo il riconoscimento binario ( vale a dire sì o no ). Esse non forniscono alcuna informazione circa i componenti costitutivi dell’ allergene in questione.
La  diagnostica con allergeni molecolari (Component Resolved Diagnostics) è disponibile in commercio per gli allergeni alimentari, compreso il latte vaccino. Sebbene un grande numero di studi abbiano fatto uso di queste nuove tecniche, solo tre sono confrontabili con i metodi diagnostici clinici standard e con il TPO utilizzato come misura del risultato  (D’Urbano LE e coll., 2008; Ott H e coll., 2008; Caubet JC e coll., 2013). Nessun vantaggio è stato trovato rispetto ai consueti test diagnostici dalla valutazione comparativa dei SPT e delle  sIgE (misurate con ImmunoCAP , Thermofisher ) nei confronti della componente molecolare allergenica basata sulla tecnica dei tests immunologici in microarray  (Immuno Solid-phase Allergen Chip ( ISAC® , VBC Genomics Bioscience Research, Vienna , Austria).
Nel valutare gli allergeni naturali del latte vaccino (Bos d 4,5,6 e 8), nessun singolo composto allergenico è risultato essere superiore nel discriminare tra sensibilizzazione clinicamente irrilevante e vera allergia al latte vaccino .
Alcuni studi hanno suggerito come nella malattia persistente sia più probabile la sensibilizzazione verso la caseina e la presenza di determinati epitopi. I soggetti con reazioni sistemiche gravi hanno evidenziato una maggiore IgE reattività per più componenti ma i test non hanno consentito la differenziazione tra soggetti senza sintomi e soggetti con sintomi gravi o gastrointestinali.
La specificità dei microarray ha dimostrato di essere elevata, ma questo non deve tradursi in un valore predittivo negativo accettabile per rendere questa tecnologia uno strumento affidabile dello screening di esclusione nella valutazione dell’allergia al latte vaccino.
Utilizzando il metodo ISAC® non sembra esserci nessun singolo profilo di sensibilizzazione che identifichi soggetti con allergia al latte vaccino persistente.
Anche se quegli studi sono promettenti, l'applicazione clinica della diagnosi molecolare rimane da valutare ed attualmente l'utilizzo della Component Resolved Diagnostic  in allergia al latte vaccino non è di routine.
Test non raccomandati per la diagnosi di allergia al latte vaccino
La combinazione di prove allergiche non ha dimostrato di migliorare l'accuratezza diagnostica e altri test proposti per la diagnosi di allergia alimentare (ad es determinazione dell’istamina, della triptasi e della chimasi) hanno avuto troppo pochi studi per consentire di trarre conclusioni sul loro utilizzo.
I metodi che non sono utili per la diagnosi di allergia al latte vaccino sono quelli senza validità e/o prove, come l'analisi dei capelli, kinesiologia, iridologia, test elettrodermici       (Vega) e quei metodi senza interpretazione valida come test di stimolazione linfocitaria e IgG e IgG4 specifiche per prodotti alimentari.
 Allergia al latte di mucca non IgE mediata
I sintomi gastrointestinali
Nei soggetti con allergia  al latte vaccino non-IgE mediata, che  presentano solo sintomi gastrointestinali, la diagnosi dipende da una attenta storia e da una dettagliata valutazione  clinica in quanto nessuno dei test diagnostici attualmente disponibili sono utili in questa valutazione.
La dieta di eliminazione e di reintroduzione del latte rimane il gold standard diagnostico. Se i sintomi si ripresentano, ciò  indica  una allergia non-IgE mediata.
La pratica clinica routinaria attua solo una dieta di eliminazione, e se i sintomi migliorano o scompaiono, fa proseguire l’esclusione dietetica fino ad una valutazione dello sviluppo di tolleranza. In questo momento la reintroduzione può essere considerata.
Eczema
La sensibilizzazione agli allergeni alimentari, come evidenziata da elevati  livelli di IgE , è molto comune nei bambini con eczema ed è stata segnalata essere al 27,4 % per il latte vaccino. Tuttavia la sensibilizzazione non indica necessariamente allergia clinica. In base ad una accurata indagine si possono selezionare l’alimento o gli alimenti responsabili utilizzando i tests a reazione immediata  ( SPT o sIgE).
Isolate reazioni ritardate sono rare e le prove in questo ambito sono inutili.
Le reazioni miste rappresentano più del 40 % di tutte le reazioni alimentari in pazienti con eczema e sono le più difficili a diagnosticare in quanto la storia è spesso assente a causa della gravità dell'eczema . Le prove allergiche sono spesso positive.
Utilizzare la dieta di eliminazione da sola  non è sufficiente in quanto il miglioramento dell'eczema può essere solo una coincidenza. La eliminazione diagnostica dovrebbe essere attuata solo dopo che l' eczema sia stato stabilizzato con le cure standard: emollienti, corticosteroidi topici di appropriata potenza  e trattamento anti-batterico, se necessario.
L’eliminazione diagnostica del latte vaccino dovrebbe essere mantenuta per almeno 6 settimane, dopo di che ogni alimento escluso dovrebbe essere introdotto individualmente con cautela utilizzando un preciso protocollo di scatenamento con quantità ben definite iniziando con prodotti da forno contenenti determinate quantità di latte. Una cauta reintroduzione  è preferibile in quanto dopo periodi di eliminazione dietetica possono avvenire reazioni immediate più gravi.
Viene consigliato per questo motivo una osservazione per qualsiasi reazione clinica per un periodo di 72 h. Se nessuna reazione si osserva , il bambino deve continuare a consumare il cibo per i prossimi 5-7 giorni, prendendo una dose giornaliera corrispondente alla quantità media appropriata per la sua età, essendo sempre in osservazione per un eventuale deterioramento del suo eczema.
Nella allergia al latte vaccino viene reintrodotto per primo il latte presente in prodotti da forno,  poi il latte fresco utilizzando una procedura simile alla  reintroduzione e al protocollo di TPO.  


DIETA di ESCLUSIONE

Il trattamento dopo la diagnosi di allergia al latte vaccino  è la completa eliminazione di latte e alimenti contenenti latte di mucca.

Informazioni scritte e a voce devono essere fornite al fine di evitare tutti i prodotti lattiero-caseari e gli alimenti contenenti proteine di latte vaccino in specie come proteine nascoste, e misure per evitare la contaminazione
Le raccomandazioni devono essere adattate all'età del bambino e coinvolgono tutte le altre figure che accudiscono il bambino: gli accompagnatori ad esempio i nonni, gli addetti all’asilo nido, baby-sitter,  e altri, in modo da ridurre al minimo l’ingestione accidentale di latte vaccino al di fuori di casa.
E 'preferibile che tutti i bambini con diagnosi di allergia al latte di mucca siano valutati almeno una volta da un nutrizionista per parlare di questa eliminazione, dei pasti adeguati e la scelta del latte sostitutivo, della adeguatezza nutrizionale e del la reintroduzione. Il mancato coinvolgimento di un nutrizionista  può portare ad alimentazione inadeguata, ad una prolungata esclusione inutile e carenze nutrizionali . I bambini dovrebbero essere esaminati a 6-12mesi di intervallo per la valutazione della tolleranza e della eventuale  reintroduzione di latte vaccino.
Evitare i prodotti del latte vaccino
Il latte di mucca come ingrediente si trova in una grande varietà di cibi comunemente consumati. Ne diamo una lunga serie riportata nel sito della Associazione “Allegria”:
a-) - indicazioni riportate in etichetta che possono indicare la presenza di proteine del latte
aroma artificiale di burro, aroma di caramello, aromi naturali, burro, cagliata, caramello (colore), caseinati, caseine, concentrato di sieroproteine, crema, crema di latte in polvere, derivati del latte, E150 (caramello), formaggio, grasso di burro, lattalbumina, latte, latte in polvere, latte pastorizzato, lattoglobulina, lattosio (in alcuni casi), panna, polvere di latte scremato, proteine del latte, siero, siero delattosato, siero demineralizzato, sieroproteine, yoghurt;
b-) -  alimenti che possono contenere latte come ingrediente o contaminazione
alcuni prodotti per l’infanzia (minestra, pappe, e altro), alimenti cotti nel burro, besciamella, biscotti, budini, caffè o cappuccini istantanei, caglio, caramelle, carne in scatola, cereali per colazione (in certi tipi), cioccolato al latte, cioccolato fondente (tracce), colorante o aroma di caramello, condimenti per insalata, creme per dolci, creme vegetali, dolci, dolciumi, fette biscottate, formaggi vari, formaggio di soia, frappé, gelati, gomme da masticare (alcune), hot-dogs, insaccati vari, latticini, lattosio (alcuni tipi), maionese, meringhe, muesli, muffins, pane (certi tipi), pastella, piazza bianca e rossa, polveri per bevande frizzanti, preparati per zuppe, prosciutto cotto, pudding, puree istantanee, ragù, ripieni, salsicce, sughi contenenti panna, tisane (alcune), wafer, wurste, yoghurt, zuppe in scatola. 
Come si vede, per un consumatore è evidente la presenza di latte vaccino in vari alimenti, ma  in altri si dovrebbe avere a disposizione  un esperto conoscitore alimentare per prevederne la sua presenza o anche solo sospettarne.
La legislazione sull'etichettatura è stata introdotta per garantire che i consumatori ricevano informazioni complete relative agli ingredienti rendendo così più facile per le persone con allergie alimentari l’identificazione degli alimenti che devono evitare .
Nel novembre 2005 l'Unione Europea ha emanato una normativa  che per un elenco di 14 allergeni, compreso il latte vaccino, obbliga l’indicazione se quell’allergene sia stato utilizzato nella produzione  dell’alimento e se ancora sia presente come ingrediente.
Questa legge è attualmente in fase di estensione agli alimenti venduti non confezionati; comunque fino che non venga estesa a tutti gli alimenti, è necessario prestare attenzione su tutti gli altri alimenti. Come ad es. il prosciutto può contenere caseina, prodotti di pasticceria possono essere glassati con latte vaccino, e biscotti possono utilizzare margarina contenente siero di latte.
Una legislazione simile negli Stati Uniti a partire dal 2004 richiede che i prodotti alimentari contenenti uno qualsiasi degli 8 principali allergeni alimentari, ancora una volta compreso il latte di mucca, devono elencare chiaramente in modo chiaro e comprensibile nell’etichetta la presenza dell' allergene alimentare.
Queste leggi non prendono in considerazione informazioni volontarie  quali “il prodotto non contiene latte di mucca , ma è stato preparato in una struttura che fa prodotti contenenti latte di mucca  ' o ' questo prodotto può contenere tracce di latte vaccino '. Queste dichiarazioni spesso impediscono ai consumatori la possibilità di prendere decisioni informate .
Sostituti adeguati del latte
Il latte vaccino è un alimento base della nutrizione umana fornendo energia, proteine​​, calcio e fosforo, riboflavina, tiamina , vitamina B12 e vitamina A.
E' utilizzato nella produzione di molti alimenti nutrizionalmente importanti, come yogurt e formaggi, e quindi la scelta dei sostituti del latte deve comprendere i nutrienti che vengono eliminati con la dieta di esclusione.
Durante l'allattamento e nei bambini con 2 anni e più di età, un sostituto del latte può non essere sempre necessario se altre fonti forniscono adeguatamente  energia, proteine, calcio e vitamine. Nei neonati non  allattati al seno e nei bambini con meno di 2 anni di età è obbligatorio un latte sostitutivo.
Il latte materno
Il latte materno è adatto per la maggior parte dei bambini con allergia al latte vaccino. La proteina β-lattoglobulina del latte vaccino può essere rilevata nel latte materno della maggior parte delle donne che allattano, anche se in concentrazioni che non avranno alcuna conseguenza per la maggior parte dei neonati allergici al latte vaccino.
Le madri dovrebbero pertanto essere incoraggiate a continuare l'allattamento al seno e di solito non si richiede restrizioni di latticini nella loro dieta a meno che il bambino non abbia sintomi pur essendo allattato al seno.  Comunque, piccole quantità di proteine ​​del latte vaccino trovate nel latte materno possono provocare sintomi in neonati esclusivamente allattati al seno ai quali non è mai stato dato latte vaccino.
Poiché le formule ipoallergeniche contengono piccole quantità di β-lattoglobulina, i neonati allergici al latte vaccino che reagiscono al latte materno più facilmente necessitano formule di aminoacidi  per lo svezzamento.  
Le madri che escludono il latte vaccino dovrebbero essere valutate per il proprio fabbisogno di calcio ed eventuale supplementazione di vitamina D .
Tutti i bambini oltre 6 mesi che ricevono latte materno come alimento principale dovrebbero ricevere una supplementazione in  vitamina D in forma di gocce.
Formule (=latti fomulati) ipoallergeniche
Una formula ipoallergenica è una formula  che soddisfa il criterio caratterizzato da una  tolleranza clinica del 90% (con il 95 % dei limiti di confidenza) nei bambini con allergia certa al latte vaccino.
Solamente le formule di aminoacidi e le formule estensivamente idrolisate soddisfano questo criterio e sono le formule di scelta per il trattamento dell’allergia al latte vaccino.
Formule parzialmente  idrolisate possono essere disponibili e sebbene queste possono avere una qualche utilità nelle manifestazioni più lievi dei disturbi digestivi, non sono ipoallergeniche e quindi non devono essere utilizzate per il trattamento di sospettate o accertate allergie al latte vaccino né nelle diete di esclusione a scopo diagnostico.
Formule senza lattosio contengono proteine ​​del latte vaccino intatto e non devono essere utilizzate in allergia al latte vaccino o sospetta o provata.
Alcuni individui altamente sensibilizzati al latte vaccino possono reagire alle proteine ​​del latte vaccino residuo nelle formule estensivamente idrolizzate (EHFs), e sarà quindi richiesta una formula di aminoacidi (AAF) .
1 . Formule estensivamente idrolisate (EHFs: Extensively Hydrolysed Formulas)
Poiché le varie  EHFs derivano da diverse fonti proteiche e sono create per soddisfare le esigenze di tutte le intolleranze proteiche ​​(allergia al latte vaccino) e delle condizioni di malassorbimento, hanno differenze tra di loro a seconda della azienda produttrice. Anche se molti bambini tollerano tutti gli idrolisati proteici, quando si sceglie un EHF per un individuo di deve considerare quanto segue:
a) la fonte proteica​​. L'idrolisato può essere basato su siero di latte o su caseine, proteine ​​del latte vaccino,  oppure essere derivato da proteine della soia o da altre fonti.
b ) la grandezza dei peptidi. La presenza di peptidi più grandi è associata ad una maggiore allergenicità. E’ pertanto preferibile utilizzare un idrolisato con una maggiore percentuale di peptidi con meno di 1000 Dalton.
c) l'appetibilità. Le proteine ​​idrolisate hanno un gusto amaro. Differenze di gusto sono legate alla fonte proteica (cioè caseina, siero di latte, bovino), grado di idrolisi,  e la presenza o assenza di lattosio. L’appetibilità può influire sulla scelta della formula, soprattutto nei bambini di età superiore o qualora una formula meno idrolisata possa essere tollerata.
2 . Formule a base di Aminoacidi (AAFs : Amino Acid Formulas)
Le AAFs sono formule adatte in prima battuta per allergia al latte vaccino, ma sono di solito riservate, a causa del loro costo elevato, ai neonati con:
• molteplici allergie alimentari
• grave allergia al latte vaccino ,
• sintomi allergici o grave eczema atopico quando alimentato esclusivamente al seno ,
• gravi forme di allergia al latte vaccino non-IgE-mediate, come esofagite eosinofila, enteropatie e FPIES ,
• una scarsa crescita
• reazione o rifiuto di prendere EHF con conseguente rischio nutrizionale .
Formule aminoacidiche di mantenimento sono disponibili per l'uso nei bambini oltre 1 anno di età , e sono utili quando i bambini allergici al latte (che soddisfano i criteri per un latte di aminoacidi) richiedono energia supplementare, calcio e ferro o un prodotto saporito.
Formule di soia
Formule di proteine ​​di soia sono nutrizionalmente sostituti adeguati, anche se non forniscono alcun vantaggio nutrizionale rispetto alle formule proteiche ​​di latte vaccino. Le proteine ​​di soia nativa hanno una biodisponibilità inferiore alle proteine ​​del latte vaccino e hanno un minor contenuto in metionina aminoacido essenziale (e di carnitina che viene sintetizzata da metionina e utilizzata nel metabolismo degli acidi grassi ).
Pertanto, le formule di proteine ​​di soia per i neonati e per il folow-up disponibili in Europa devono soddisfare determinati criteri di composizione per garantire che vengano utilizzati solo isolati di proteine ​​e che il contenuto minimo di proteine ​​sia maggiore di quello riscontrato nelle formule di latte vaccino ( 2.25g/100 kcal contro 1.8g/100kcal. Si raccomanda anche una supplementazione di metionina e carnitina.
Diverse marche di formule proteiche di soia  per lattanti possono essere prescritte per i bambini con allergia al latte. E 'generalmente accettato che esse siano molto più appetibili e meno costose di quelle fortemente idrolizzate (EHF) e delle formule aminoacidiche (AA) , e quindi rappresentano una scelta popolare come formula sostitutiva.
Altri prodotti di sostituzione ai prodotti latto-caseari sono forniti dalla soia (ad esempio formaggi e yogurt), che possono essere utili  anche per lo svezzamento dei bambini.
Tuttavia permangono i problemi quali lo sviluppo di una allergia alla soia, i rischi di sviluppare una allergia alle arachidi e i rischi di esposizione a fitoestrogeni nei neonati di sesso maschile.  
L’allergia concomitante alle proteine della soia colpisce circa 1 su 10 bambini con allergia al latte vaccino, ugualmente distribuite tra le allergie al latte vaccino IgE-mediate e non-IgE-mediate.
In un unico piccolo studio (Klemola T e coll., 2002) le reazioni avverse alla soia si erano verificate più frequentemente nei bambini di età inferiore a 6 mesi rispetto a quelli di 6-12 mesi ( 5 su 20 contro 3 di 60). Uno studio su un’ampia coorte (Lack G e coll, 2003) ha mostrato un'associazione tra l'assunzione di formula con proteine ​​di soia nei primi 2 anni di vita e il successivo sviluppo di allergia alle arachidi. Tuttavia , in uno studio randomizzato controllato in cui bambini con allergia al latte vaccino erano stati alimentati  o con una formula di proteine di soia o con una formula ampiamente idrolizzata, l'uso di proteine ​​di soia non aveva aumentato il rischio di sviluppare  anticorpi sIgE per arachidi o di allergia clinica alle arachidi  (Klemola T e coll, 2005). Inoltre, in un'analisi dei dati di uno studio di una coorte di atopici, Koplin J  e coll. (2008) non hanno trovato nessuna associazione tra il consumo di formula con proteine di soia date  random come alimento e la sensibilizzazione alle arachidi.
L'associazione tra il consumo di soia durante l'infanzia e la conseguente sensibilizzazione alle arachidi non è causale, ma invece è  il risultato dell’uso preferenziale di formule di proteine ​​di soia in bambini con atopia (ad esempio eczema) e quindi più a rischio di altre sensibilizzazioni. Pertanto, l'evidenza attuale non supporta un nesso causale tra esposizione soia e il successivo sviluppo di allergia alle arachidi. 
I fitoestrogeni sono naturalmente presenti in composti di origine vegetale che possiedono una debole attività estrogenica. I principali fitoestrogeni di soia sono gli isoflavoni , che sono presenti nelle formule di proteine ​​di soia in concentrazioni di quattro ordini di grandezza (cioè 10000 volte) in più rispetto al latte materno umano. I fitoestrogeni in alte dosi hanno dimostrato in studi su animali di influenzare negativamente lo sviluppo degli organi riproduttivi e la fertilità. Non c'è evidenza, dai dati limitati, di effetti simili agli esseri umani, ma come precauzione nel 2003 il Comitato sulla tossicità delle sostanze chimiche negli alimenti consiglia che i bambini sotto i 6 mesi non dovrebbero essere nutriti con latte di soia come unica fonte di nutrimento a meno che la madre non decida per il suo bimbo una dieta vegana. Pertanto le formule a base di soia non dovrebbero essere la prima scelta di sostituti del latte per bambini con meno di 6 mesi con allergia al latte vaccino .
Dovrebbe essere dato un EHF (o una formula  AA quando gli  idrolisati non sono tollerati).
Se dopo 6 mesi di età la formula con proteine di soia è scelta per il basso costo o per la  migliore appetibilità, si deve per prima cosa valutare  la tolleranza alle proteine ​​di soia.
Eccezioni possono sorgere quando, per esempio, il rifiuto di prendere EHF/AA mette il neonato rischio nutrizionale, oppure quando si trovi in famiglie vegane che non allattano al seno oppure sia sintomatico al latte materno .
Latte di mucca fresco pastorizzato e quello trasformato
Tutto il latte fresco di mucca viene pastorizzato prima di essere commercializzato.
Questo processo a temperatura relativamente bassa e per un breve tempo (riscaldamento a 70-80 ° C per 15-20 secondi) progettato per ridurre il carico potenziale patogeno, non ha alcun impatto sulla allergenicità del latte vaccino .
I procedimenti tecnologici atti a prolungare la durata di conservazione del latte possono avere degli effetti sul potenziale allergico di latte di vacca per la modificazione delle proteine ​​del siero di latte. Esempi includono la sterilizzazione del latte mediante riscaldamento per un brevissimo periodo di tempo a temperature necessarie per uccidere le spore ( 135 ° C per 1-2 secondi) e di evaporazione per la produzione di latte artificiale in polvere. Le modifiche alle proteine ​​del latte di questi processi possono spiegare perché alcuni individui dicono di tollerare questi latti, ma non latte fresco, quando viene reintrodotto il latte di mucca. 

Altri latti di mammifero 

Proteine Capra Pecora Bufala Scrofa Cavalla Asina Dromedario Donna
ALA 95,1 97,2 99,3 74,6 72,4 71,5 69,7 73.9
BLG 94,4 93,9 96,7 63,9 59,4 56,9 Assente Assente
Siero Albumina - 92,4 - 79,9 74,5 74,1 - 76,6
α-S1 caseina 87,9 88,3 - 47,2 - - 42,9 32,4
α-S2 caseina 88,3 89,2 - 62.,8 - - 58,3 -
β-caseina 91,1 92,0 97,8 67,0 60,5 - 69,2 56,5
k-caseina 84,9 84,9 92,6 54,3 57,4 - 58,4 53,2

Tabella: % di omologia di sequenza tra proteine del latte di alcuni mammiferi in riferimento alle proteine del latte vaccino (da World Allergy Organization (WAO), DRACMA guidelines,2010) 

L'omologia di composizione proteica tra latti di mammifero correla con la parentela filogenetica.
Le proteine ​​del latte vaccino hanno quindi una maggiore somiglianza con quelli di capra e di pecora e meno con il latte di cammelli, asini, cavalli, maiali e renne. Di conseguenza, la maggior parte di individui allergici al latte di mucca sono allergici al latte di capra, mentre appare (in studi però non sufficientemente ampi) una buona tolleranza verso il latte d’asina. Tuttavia, il latte di cammelli, asini, cavalli, suini e renne non sono molto disponibili, e ci sono anche  incertezze circa l'idoneità della loro composizione chimica e nutrizionale e del loro controllo igienico-sanitario.
Come conseguenza delle preoccupazioni nutrizionali, l'Agenzia Europea per la sicurezza alimentare e il Dipartimento della Salute hanno diramato delle diposizione di non utilizzare questi latti di altri mammiferi come possibile formula neonatale. Quindi non devono quindi essere raccomandati per le persone con allergia al latte vaccino .
 Bevande alternative al  «latte»
Ci sono una grande varietà di sostituti del latte vaccino disponibili nei supermercati e negozi salutistici. Questi possono essere a base di mandorle, cocco, nocciola, canapa, avena, patate, quinoa, riso o soia.
La maggior parte di questi hanno scarso valore nutrizionale rispetto al latte vaccino,  per il basso contenuto calorico e per la grande carenza proteica​​. Alcuni sono prive di calcio (es. in marchi biologici) e nel loro contenuto vitaminico ci sono grandi variazioni.
Disponibilità di calcio e sostituzione
Poiché il latte vaccino rappresenta una buona fonte di nutrienti, la sua esclusione alimentare può portare a carenze nutrizionali se non vi è una valida e corretta sostituzione. Mentre molte delle sostanze nutritive possono essere ottenute da altri alimenti, i prodotti lattiero-caseari sono la fonte principale di calcio nella dieta.
Nel valutare l'assunzione di calcio, i fattori da considerare sono il tenore di calcio nella dieta , la biodisponibilità e l'assorbimento . Il calcio viene assorbito meglio dal latte materno rispetto ad alimenti per lattanti e al latte vaccino (66 % vs 40% vs 24%).
Le formulazioni per lattanti vengono di conseguenza arricchite di calcio di oltre il 140 % rispetto al contenuto di calcio del latte materno per compensarne il ridotto assorbimento. L'assorbimento di calcio è diminuito anche in assenza di lattosio, e per questo  latti privi di lattosio e i  latti di soia sono anch’essi arricchiti di calcio.
Tale arricchimento garantisce così che i lattanti allergici al latte vaccino nutriti con idrolisati , con formule di aminoacidi o di soia mantengano un adeguato apporto di calcio.
Supplementi di fosfato di calcio vengono assorbiti meglio del carbonato di calcio o del lattato di calcio. 

REINTRODUZIONE DEL LATTE

La storia naturale di tutti i tipi di allergia al latte vaccino dovrebbe essere quella di risolversi durante l'infanzia.

La velocità con la quale si sviluppa la tolleranza varia notevolmente, e per questo l’appropriatezza e la tempistica di reintroduzione deve essere valutata singolarmente. L’allergia non-IgE-mediata tende a risolversi più rapidamente dell’allergia- IgE mediata.
I dati clinici e di laboratorio possono essere utilizzati nel valutare la reintroduzione: una storia di gravi reazioni, la presenza di altre allergie alimentari, di asma e rinite, e una dimensione del pomfo ≥ 5 mmm allo SPT al momento della diagnosi sono associati ad una lenta risoluzione.
Una importante  riduzione nel tempo  delle sIgE si accompagna allo sviluppo della tolleranza clinica, e ripetute  misurazioni ad intervalli di 6-12 mesi possono essere utili nel determinare il momento di prendere in considerazione la reintroduzione.
I bambini che crescono con l’allergia al latte vaccino diventano tolleranti al latte presente in prodotti da forno prima del latte fresco e dei prodotti lattiero-caseari freschi, perché la cottura in forno  riduce l' allergenicità delle proteine​​. Pertanto la reintroduzione di latte presente come ingrediente in prodotti da forno viene tentata prima della reintroduzione di latte fresco.
Gli effetti del calore sulle proteine ​​del latte vaccino dipendono dalla struttura proteica, con maggiore stabilità termica per gli epitopi sequenziali (caseine e siero albumina ) rispetto  agli epitopi conformazionali termo-sensibili (proteine ​​del siero α-lattoalbumina , β-lattoglobulina e lattoferrina ).
La cottura al forno riduce così allergenicità distruggendo gli epitopi conformazionali, ma ha un effetto limitato sugli epitopi sequenziali.
L’allergenicità viene ulteriormente ridotta dall'effetto matrice dove le proteine ​​del latte vaccino interagiscono con altri ingredienti all’interno degli alimenti trattati, e ciò si traduce in una minore disponibilità delle proteine ad interagire con il sistema immunitario.
Uno studio di 100  bambini allergici di età compresa tra i 2.1 e 17,3 anni ha mostrato che il 75 % erano in grado di tollerare le prove di provocazione orale con i prodotti lattiero-caseari da forno, proprio per l'effetto matrice e per il calore necessario alla cottura.
Anche se vi è una scarsità di evidenze pubblicate per sostenere la pratica domiciliare di reintroduzione dei prodotti lattiero-caseari da forno, questa è diventata pratica di routine in qualche Paese.
Una reintroduzione a domicilio tuttavia non dovrebbe essere tentata soprattutto in queste situazioni:
a) quando i sintomi pregressi di allergia al latte vaccino hanno avuto un importante interessamento respiratorio  o intestinale o circolatorio;
b) quando vi è una reazione anche non severa per esposizione a minime tracce;
c) quando vi è un'asma in trattamento inalatorio e/o asma scarsamente controllata;
d ) quando vi sono allergie multiple o complesse;
e) quando non vi è alcuna riduzione significativa del diametro del pomfo allo SPT o delle sIgE riscontrati al momento della diagnosi;
f ) quando vi sono livelli elevati di sIgE senza che vi sia una storia di pregressa esposizione al latte;
g) quando i genitori non siano in grado di comprendere o di aderire al protocollo .
I bambini con una qualsiasi di queste funzioni dovrebbero essere sottoposti a una TPO sotto rigido controllo in ospedale. Nei bambini a più alto rischio, una TPO controllata con latte da forno è preferibile. Una TPO con  latte fresco è raccomandato nei soggetti che hanno raggiunto piena tolleranza di tutti i prodotti lattiero-caseari da forno.
 

INDUZIONE DELLA TOLLERANZA ORALE

Mentre la maggior parte dei bambini supererà l’allergia al latte vaccino di solito verso i 5 anni di età, una percentuale significativa rimarrà allergica. 

Tradizionalmente la gestione di questi individui  eniva limitata alla esclusione del latte  vaccino sostituito con alternative dietetiche .
Tuttavia, poiché l'ingestione accidentale di latte vaccino si può verificare spesso, quelli che restano allergici saranno di continuo a rischio di reazioni allergiche: a queste persone
l’induzione della tolleranza orale ( OTI) offre una soluzione dell’allergia con un trattamento promettente.
Il concetto di OTI segue gli stessi principi immunoterapia nelle altre condizioni allergiche. 
Essa prevede la somministrazione di dosi crescenti di latte vaccino durante una fase di induzione, partendo con una dose sufficientemente piccola da non provocare reazione clinica e continuando fino ad una dose di mantenimento o finché i sintomi del soggetto trattato precludono ulteriori incrementi di dosaggio. Quindi una fase di mantenimento con regolare assunzione della quantità massima tollerata di latte vaccino..
Fin dalla prima relazione sulla OTI da parte di Patriarca e colleghi nel 1998, ci sono stati poi nei bambini allergici una serie di studi osservazionali e studi  randomizzati sui risultati della OTI al latte vaccino. Anche se vi è scarsa uniformità nella metodologia di questi studi con differenze, in particolare, nello studio popolazione per età e nei protocolli di trattamento, vi è accordo sul risultato .
Per dare una esemplificazione, presento il protocollo di desensibilizzazione orale utilizzato in un lavoro frutto di una tesi di laurea della dott.ssa Elena Neri  presso Università degli Studi di Trieste. Il protocollo prevede di partire dalla dose precedente all’ultima dose tollerata durante il test di provocazione ( figura sottostante) 

ALL_-LATTE_-DOSE_INIZIAL361
test di provocazione orale e definizione della dose di partenza per il protocollo di desensibilizzazione orale 

E’ prevista la somministrazione orale di latte dapprima diluito e poi puro nell’arco di dieci giorni (vedi tabella sottostante) 

ALL_-LATTE_-DOSE_OSPEDAL362 

e poi si poteva procedere alla prosecuzione della desenbilizzazione a domicilio (vedi tabella sottostante) 

 ALL_-LATTE_-DOSE_DOMICIL363 

previa istruzione dei genitori sia sulle modalità della prosecuzione , sul trattamento delle eventuali reazioni  e sulla possibilità anche di sostituzione il latte con vari derivati utilizzando duna tabella di conversione (tabella sotto)

ALL_-LATTE_-DOSE_CONVERS364

Si deve sempre enfatizzare l’importanza di programmare ed effettuare tutto questo percorso sotto la guida e la responsabilità di persone allo scopo preposte (medici pediatri allergologi). Mai il fai da te! 

Quattro modelli clinici di reazioni si possono verificare:

- i non-responder ;

- i responders parziali, cioè che hanno sviluppato una parziale tolleranza definita come  capacità di assumere più di 5 ml ma meno di 150 ml di latte vaccino;

- i responder che hanno sviluppato una tolleranza completa (cioè capaci di tollerare almeno 150 ml di latte di mucca e di mangiare latte e prodotti lattiero-caseari) richiedendo tuttavia una assunzione regolare per mantenere la totale tolleranza;

- i responders, quelli che rimangono tolleranti anche dopo periodi di eliminazione del latte.
Brozek e coll. (2012) in una revisione sistematica ed una meta-analisi di quattro studi clinici randomizzati pubblicati ha dimostrato che la probabilità di raggiungere la tolleranza totale era 10 volte superiore nei bambini trattati con OTI rispetto alle sole diete di eliminazione , e che la probabilità di sviluppare tolleranza parziale è stata di oltre 5 volte superiore.
Ci  possono essere delle reazioni avverse associate con OTI, con prevalente interessamento della cute e del tratto gastrointestinale.  Sono state segnalate anche reazioni anafilattiche che hanno richiesto il trattamento con adrenalina.
 
Agenti farmaceutici contenenti latte
Il latte vaccino viene  utilizzato nella  fabbricazione di prodotti farmaceutici, e tracce di proteine ​​del latte possono persistere in quantità sufficienti a suscitare reazioni in individui altamente allergici al latte vaccino.
I prodotti da tenere in considerazione sono i probiotici coltivati in terreni di coltura che contengono proteine ​​del latte , o altri che contengono lattosio come ingrediente inattivo.
L'attuale legislazione non impone ai produttori di valutare il contenuto allergenico residuo in preparati probiotici o di indicare in etichetta le caratteristiche del loro terreno di coltura . Qualora il mezzo di crescita probiotico comprenda proteine ​​del latte , questi possono rimanere nel prodotto commerciale a livelli sufficientemente alti per suscitare una risposta positiva al  SPT e reazioni cliniche. Nei bambini altamente allergici al latte vaccino dove ci sono indicazioni cliniche per l'utilizzo di probiotici, si consiglia di utilizzare i prodotti etichettati in modo chiaro come non contenenti allergeni alimentari , o di effettuare, se vi sono dubbi,  uno SPT di screening con il prodotto da somministrare.
 
Allergia al latte vaccino negli adulti
Negli adulti l’allergia al latte vaccino può insorgere ex novo o persistere fin dall'infanzia.
Negli adulti l’allergia al latte vaccino è rara con una prevalenza stimata di 0,49-0,6 %. I pazienti adulti hanno maggiori probabilità, rispetto ai bambini,  di essere sensibilizzati sia dalla caseina che dalle  proteine ​​del siero α-lattoalbumina e β-lattoglobulina. Inoltre, rispetto ai bambini, questa allergia nell’adulto è più probabile che sia persistente e con sintomi più gravi a carico del sistema cardiovascolare e respiratorio (asma in particolare) e con maggior esperienza di shock anafilattico, e per tale motivo si deve sempre considerare l’opportunità di avere a disposzione l’adrenalina per tale emergenza. Nessuno dei 30 pazienti studiati da Lam YI e coll. (2013) era diventato tollerante durante un periodo di osservazione durato  da 3 a 40 anni. Non è stata trovata  nessuna  correlazione tra i livelli di IgE e la gravità dei sintomi.
Un controllo periodico è utile per riconsiderare la dieta (per fonti alternative di calcio),  le indicazioni per evitare  reazioni allergiche da esposizione accidentale,  la co-morbosità , per esempio il controllo dell'asma , e farmaci.
Tuttavia, come detto essendo più probabile che questa allergia persista e si accompagni a sintomatologia più severa, non si devono utilizzare eventuali modificazioni delle sIgE specifiche come indicatori di miglioramento in quanto non vi è nessuna correlazione.


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