04I - LA SENSIBILIZZAZIONE - LE CITOCHINE - LA FAMIGLIA DELL'IL-17

CITOCHINE : LA FAMIGLIA DELL' IL-17 


La famiglia di citochine descritta ultimamente è la famiglia dell' IL-17, che comprende le seguenti interleuchine 17A, 17B, 17C, 17D e 17F.

La via di trasmissione del segnale attraverso la maggior parte dei componenti  di questa famiglia sfocia nella comparsa di una infiammazione.

Recettori dell’IL-17 si sono trovati su neutrofili, cheratinociti e su altre cellule non linfoidi.

I membri della famiglia dell’IL-17 pertanto appaiono occupare un posto nell’interfaccia tra immunità innata e adattativa.

Le citochine IL-17 non condividono sequenze similari  con altre citochine, ma sorprendentemente la sequenza aminoacidica dell’IL-17A è identica per il 58%  a ORF13 (Open Reading Frame = “quadro (o cornice) di lettura aperto” una particolare struttura della genetica molecolare), riscontrata in un herpesvirus  linfocito T-tropico.

Il significato di ciò (di questa correlazione di sequenza)  è ancora sconosciuto.

CITOCHINE IL-17

IL-17A, la prima citochina di questa famiglia ad essere identificata, viene rilasciata da linfociti T attivati e stimola la produzione di fattori che indicano uno stato pro-infiammatorio, comprendendo IL-6, CXCL8 e G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor.

Nel corso della caratterizzazione dell’IL-17A  e dei T linfociti che la producono, divenne chiaro che i T linfociti che secernono questa citochina costituiscono una nuova serie, il sottogruppo dei linfociti TH17, sempre più oggetto di ricerca.

Il sequenziamento genomico ha finora portato alla identificazione di numerosi omologhi dell’IL-17A  (vedi tabella sottostante).

CITOCH_-_TH17_-_OK_-_COMPONENTI_

La maggior parte delle interleuchine all’interno della famiglia IL-17 condividono la proprietà di operare all’interfaccia tra immunità innata e adattativa, coordinando la liberazione di citochine pro-infiammatorie e citochine mobilizzanti i neutrofili.

Tuttavia l’IL-17E rappresenta una eccezione a questa regola generale: invece di promuovere la differenziazione delle sottoclassi TH2 anti-infiammatorie, va a sopprimere le successive risposte cellulari Th17, in quantità tale da costituire un ciclo di feedback negativo.

In generale, i membri della famiglia IL-17 esistono come omodimeri, ma sono stati descritti  anche eterodimeri di IL-17A e IL-17F.

Le unità monomerica dei membri della famiglia IL-17 variano tra 17,3 a 22,8 kDa di peso molecolare, l’analisi cristallografica ha evidenziato che mostrano una struttura che in natura è principalmente come foglietto β, stabilizzato da ponti disolfuro intra-catene. 

I Recettori della famiglia IL-17

La famiglia del recettore IL-17 è composta da cinque  catene proteiche, IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD, e IL-17RE,   che sono variamente organizzate in omo – ed in etero- dimeriche e trimeriche unità per formare la molecola completa del  recettore.

Membri della famiglia del recettore dell’IL-17 condividono domini di fibronectina con i recettori delle famiglie citochiniche dell’Emopoietina  e dell’Interferone, e sono singole proteine trans-membrana. Tutte queste contengono i domini citoplasmici SEF/IL-17R (Similar Expression to Fibroblast  growth factor interleukin 17 receptor o SEFIR), responsabili  della mediazione dell’interazione proteina-proteina della via di trasduzione del segnale dell’IL-17R.

La catena IL-17RA contiene pure il dominio  TIR-like loop  (TILL) analogo alle strutture trovate nelle molecole Toll e nel recettore dell’IL-1, come pure al dominio di attivazione  C/EBPβ (CBAD), capace di attivare il fattore di  trascrizione C/EBPβ.

Trasmissione del segnale  attraverso i recettori IL-17

Analogamente alla trasmissione del segnale attraverso i recettori IL-1, la trasmissione del segnale attraverso la maggior parte dei recettori IL-17 danno luogo ad una risposta infiammatoria, e quindi non dovrebbe essere una sorpresa sapere che la trasmissione del segnale attraverso il recettore IL-17 dà luogo alla attivazione del NF-kB, caratteristico fattore di trascrizione di infiammazione.

CITOCH_-OK_-__IL-17-FAMILY

Dettagli dei percorsi della trasmissione del segnale che emergono dall’ IL-17R sono ancora in corso di elaborazione. Si presentano le principali caratteristiche oggi conosciute.

1.attivazione dell’ NF-kB attraverso IL-17RA e IL-17RC

Il legame dell’IL-17A alle molecole dei recettori IL-17RA e IL-17RC dà origine al reclutamento della proteina adattatrice ACT1 (nuclear factor-kappa-B activator) verso il dominio SEFIR (vedi sopra). ACT1 lega altre proteine, incluse TRAF3 e TRAF6, che quindi si innestano nel complesso TAK1.  L’attivazione di TAK1 dà luogo  alla fosforilazione e inattivazione dell’inibitore di NF-kB (IkB), con conseguente attivazione del NF-kB e migrazione nel nucleo.

  1. 2.Attivazione del percorso della MAP chinasi e stabilizzazione del mRNA citochinico.

La proteina adattatrice legata al suo recettore recluta pure componenti del percorso delle MAP Kinasi, risultandone una attivazione di MAP kinasi [Mitogen-Activated Protein Kinase] , includendo  la Kinasi Erk1[Extracellular signal-regulated kinase 1] che regola il segnale extracellulare. 

Anche se inusuale, appare che il più importante ruolo di Erk1 nella trasmissione del segnale dell’IL-17  non  sia nella generazione di fattori di trascrizione fosforilati (come nel caso del suo coinvolgimento nella via di trasmissione del segnale mediato da TCR- e BCR), ma piuttosto nel controllare la stabilità della citochina di trascrizione dell’mRNA.  Molti dei geni bersaglio della via di trasmissione dell’IL-17 sono citochine e chemochine le cui trascrizioni sono sovra-regolate dalla recezione del segnale dell’IL-17.

I livelli dell’mRNa citochinico sono controllati in parte dal legame della proteina citoplasmatica tristetraprolin (TTP) [conosciuta anche come ZFP36: Zinc Finger Protein 36 homolog] all’ AU-rich elements  (AREs)[= Adenylate-uridylate-rich elements] nella regione 3’-non codificante dei trascritti mRNA. 

Tristetrapolin quindi libera i mRNA citochinici verso i complessi esosomici  delle cellule, dove essi vengono degradati.

Tuttavia la fosforilazione di tristetraprolin per mezzo di MAP Kinasi inibisce la sua capacità di reclutare meccanismi degradativi e quindi ne risulta una aumentata stabilità delle mRNA citochiniche e chemochinicbe.

  1. 3.Attivazione dei fattori di trascrizione C/EBPβ e C/EBPδ .
  2. In aggiunta alla sovra-regolazione delle vie di NF-kb e di membri delle MAP Kinasi , la trasmissione del segnale attraverso IL-17RA e IL-17RC è stata dimostrata anche per attivare i fattori di trascrizione C/EBPβ e CV/EBPδ, che promuovono l’espressione di IL-6, una delle più tipiche citochine